2. LM barn och gravida kvinnor Flashcards
allmänt om lm-dos vid graviditet
rätt LM rätt dos
- stora förändringar där dosbehov kan behöva ändras under graviditet
använder gravida kvinnor LM
58% av gravida får minst 1 recept utskrivet
vanligast: ab, antihistamin, järn, folsyra, näsdroppar, antidepressiva
nytta med lm
risk med sjukdom hos gravid kvinna nästan alltid större än lm, behandling för att optimera sjukdom ao
viktigt att säkerställa rätt dos och god effekt
ex på LM som kan användas under grav: illamående
postafen (meklozin)
lergigan (prometazin)
ex på LM som kan användas under grav: halsbränna
PPI (kortvarigt)
gaviscon: alginsyra
antacida
ex på LM som kan användas under grav: förstoppning
bulkmedel
osmotiska laxantia
ex på LM som kan användas under grav: smärta
paracetamol
morfin (enbart tillfälligt)
ex på LM som kan användas under grav: anemi
järn
ex på LM som kan användas under grav: migrän
paracetamol
sumatriptan
ex på LM som kan användas under grav: hypertoni
labetalol
metoprolol
bisoprolol
ex på LM som kan användas under grav: trombos
heparin
ex på LM som kan användas under grav: allergi
antihistamin
ex på LM som kan användas under grav: astma
inhalationsteroider
studier på risk för gravida
djurmodeller dåliga pga stor artvariation (trots att studier på djur har god effekt ej säkert att de är säkra hos människor)
sjukdom som modern behandlas för utgör alltid en störfaktor
- confounding by indication
brist på långtidsuppföljning
utgör pappans lm en risk
infertilitet: t.ex. anabola steroider (påverkad hormonproduktion, testikel atrofi)
mutagenicitet: cellgifter
LM passage till fostret
nästan alla LM passerar över placenta
små, fettlösliga och ojoniserade molekyler passerar med passiv diffsion
när konc sjunker hos kvinnan så diffunderar substans tillbaka till kvinnans cirkulation och kan sedan elimineras
stora molekyler (AK etc) passerar till/från fostret med aktiv transport eller pinocytos
vilka LM passerar ej placenta
insulin
heparin
vad beror risken på
vilken grav vecka man är i
- före grav
- grav vecka
- före/under/efter förlossning
- uppväxt
risker före grav
LM som kan ge mutationer i könsceller
LM som kan påverka fertilitet
LM med lång halveringstid
LM med känd risk för fostret
ex på mutagent och fertilitetspåverkande LM
cyklofosfamid: cytostatika
1. fertilitet: påverkar oogenes/spermatogenes, kan orsaka sterilitet hos båda könen, kan vara irreversibelt i vissa fall
2. gentoxiskt och mutagent i somatiska samt könsceller, därmed ska man undvika grav minst 6-12 mån efter avslutad behandling (och under behandling)
rituximab och grav
immunhämmande lm
1. lång halveringstid, varpå undvik grav i 12 mån efter avslutad behandling
2. IgG passerar placenta, man har sett övergående förlust av B-celler och lymfocytopeni hos nyfödda vars mammor haft rituximab under grav
vecka 0-4
2 v före/efter konception (4 v från sistan mens)
embryoskador leder oft till abort
dvs blir ej gravid, och blir man det blir det spontant abort (allt eller inget effekt)
känslig fas då många ej vet att de är gravida och kanske exponersa för icke-lämpliga lm
gv 4-12
organogenes
risk för misbildning om exponering
neurosedyn-katatrofen
sömnmedel till gravida (talidomid)
- 1960
- missbildningar extremiteter samt interna missbildningar (när i fosterutv man exponeras kritiskt)
- ledde till ny syn på LM säkerhet, globala system för insamling biv/missbildningar, kliniska prövningar
hur vanliga är missbildningar
3.5% av nyfödda
- mer manifesta missbildninga 2.1%
4% hos 4 åringar (upptäcker vissa senare t.ex. hjärtfel)
orsak till missbildningar
> 90% okända
< 10% genetiska
< 1% exogen orsak: infektion, toxin, lm
–> troligen < 200 barn/år i Sve som föds med missbildning kopplat till lm intag
LM med känd teratogen effekt
talidomid: 30%
isotretinoin (20%, vitamin A syra derivat)
warfarin 20%
valproat 6%
fenytoin < 4%
karbamazepin < 4%
misoprostol < 4%
cyt okänt
gv 13-40
ingen risk för morfologiska missbildningar, men LM an påverka fostret farmakologiskt
1. cirkulation till placenta och därmed tillväxt (t.ex. BT sänkande LM)
2. fostrets njurfunktion
3. CNS
4. ductus arteriosus (NSAID)
5. missfärgning emalj (bildas slutet grav)
exempel på LM med risk för farmokologisk påverkan fostret
- betablockad: tillväxthämning, hypotoni, bradykardi?
-obs finns urval av betablockad som är ok - diuretika: hypotoni, el-rubbning
- ACE-I/ARB: tillväxthämning, oligouri, hypotension
- hörselpåverkan: aminoglykosid
- cyt: tillväxthämning, dödfödd
- NSAID: slutning av ducuts pga PG-hämmare, risk att få tidig slutning av ductus tidig grav
- tetracyklin efter månad 4: missfärgning tänder
- digoxin: kan användas för att behandla fetal takykardi
LM kring förlossningen
kan påverka värkarbete: betastimuleradnde, NSAID
kan påverka fostercirkulation: NSAID
kan ge biv hos foster: betablockad, morfin
kan ge utsättningssymtom: SSRI, neuroleptika, opioider, benso
vilka fysiologiska förändringar ses under grav som kan påverka dosbehovet
ökad CO
ökad renal genomblödning och filtration (cl)
ökad/minskad levermetabolism
ökad plasmavolym 40%
minskad albuminkonc
fysiologiska förändringar grav: njuren
ökad genomblödning
- 50% ökning av GFR
- 20-65% ökat dosbehov
–> t.ex. betalaktam, cefalosporiner, aminoglykosider
vad styr lm dosring
cl
- 50% ökad GFR = 50% dosökning
fysiologiska förändringar grav: lever
ökad levermetabolism
- enzymindukation t.ex. CYP3A4, UGT
- minskad proteinbindning
minskad levermetabolism
- hämning CYP1A2
- koffein (minskat dosbehov)
- teofyllin
- klozapin
ex på LM med ökat dosbehov uder grav (ff.a. 3e trimestern)
lamotrigin (induktion av UGT-enzym)
levetiracetam: ökad renal utsöndring
ampicillin: ökad renal utsöndring
metadon, citalopram: induktion CYP3A4
tumregel för dosbehov gravida
dosbehov ökar oftast under andra och ffa. tredje trimestern
använd koncentrationsbestämning för vissa LM: anti-ep, anti-depressiva, neuroleptika, immunhämmare
- ibland kan man behöva mäta fri fraktion också
dosbehov återgår till pregravida inom dagar efter förlossning (återgå till normala doser då)
take home gravida lm
viktigt att behandla sjukdom hos gravida
viktigt att dosera lm rätt
få lm har känd risk för missbildningr
något fler lm utgör risk för fostrets cirk/tillväxt
tips angående lm och amning
ta diskussion med kvinnan innan partus så hon vet hur amning ska utföras
LM ev. effekter på barnet via amning avgörs av:
dosen via mjölken
barnets upptag av lm
barnets elimination
konc-effekt samband hos barnet
dosen via mjölken påverkas av
lipofila, basiska lm med låg proteinbindning ansamlas i mjöken (mjölk är fett och surt) = då störst risk för exponering till barnet (högre konc i mjölk=mer expoenering)
moderns dos och behandlingstid
mjölkkonsumtion (normalt 150 ml/kg/dygn)
tidpunkt för amning/lm intag
varför just basiska ämnen som fastnar i mjölken
basiska ämnen är ojoniserade i sur miljö och fastnar då i mjölken
LM som i större grad ansamlas i mjölk
erytromycin
det nyfödda barnets metaboliserande enzym
de nyfödda barnets leverenzymer är ej så aktiva samt de har sämre njurfunktion
- konjugeringsförmåga (glukuronsyra) aktiveras linjär något långsammare än cytokrom p450 enzymer
detta medför längre halveringstid hos nyfödda, även liten dos kan ge hög konc pga defekt elimination
koffein till barn
kan användas till nyfödda som amningsstimulerande
behöver då ej dosera så ofta pga lång halveringstid
LM och amning
de flesta LM passerar över till mjölken
barnets dos blir vanligtvis mycket lägre än hos mamman
men det nyfödda barnet (obs ff.a. prematura) kan ha svårt att eliminera lm
biv ses ff.a under de 2 första levnadsmånaderna
viktigt att vara uppmärksam på symtom som kan vara diffusa på biv: irritabel, sprittig, svårmatad, störd sömn
sällan finns anledning att sätta ut lm under amning, viktigare att t.ex. hålla mamman fri från depresssion
ex på lm som medför risk för påverkan på ammande barn
atenolol
metronidazol
etosuximid
fenobarbital
litium
morfin, kodin
varför har pojkar tom 14 år högre lm förskrivning
adhd medicin (adhd-lm, melatonin)
- stora könsskillnader
samt astma/allergi mer vanligt pojkar (antihistamin, astmamedel, b2-agonister)
risker med LM till barn
bristande evidens för effekt, säkerhet
- mycket mindre forskning, bristande evidens
- de flesta lm är bristfälligt studerade på barn
bristande informationsstöd
- dosrekommendaion saknas oftast, alt så avråder man från beh
risk för doseringsfel
risk för underdosering pga försiktighetsskäl
svårigheter att få barn att ta lm
svårighet att bedömma effekt
vanliga fel vid admin av lm till barn
- feldosering
- fel, suboptimalt lm (t.ex. byte till generika som ej är lämpligt, förväxling av preparat)
- fel tid (sent/tidigt)
- fel effekt
- fel admin-sätt
vad är gjort för att man ska forska mer om lm på barn
läkemedelsmyndigheter kan t.ex. förlänga patenttider
farmakokinetiska begrepp
CL: kroppens förmåga att eliminera lm
Vd: vart lm tar vägen i kroppen
T1/2: hur fort lm elimineras
Vd barn
barn har större andel kroppsvatten
- större Vd för vattenlösliga lm
- mindre Vd för fettlösliga lm
Cl: levermetabolism barn
låg hos nyföda och prematura
olika lm-metaboliserande enzym mognar vid olika åldrar
ex: nyfödda glukuroniderar mycket dåligt och kan därmed få gulsot (bilirubin) eller ackumulera morfin
metablismen ökar snabbt under första månaderna, från 3 mån ålder upp till 10 år har barnet mycket effektiv levermetabolism av de flesta lm och därmed större dosbehov (högre metabolism i relation till storlek)
Cl: njurfunktion barn
låg Cl hos nyfödda
når max vid 6 mån
sjunker med 1% per år hos vuxna
dvs även njurar har högre funktion (hög Cl) vilket kräver högre dos
formel take home farmakokinetik
T1/2 = Vd/Cl
vad påverkar slutlig dos
Cl
- Har man lågt cl så försvinner lm långsammare och man får högre exponering (AUC)
vad påverkar T1/2
hur ofta man måste ge lm samt tid till jämnvikt (då man utvärderar effekt)
vad styr vd
vilken topp-konc man får
- liten vd=hög topp konc
- stor vd=lägre topp konc
ska man dosera efter vikt?
ja men bara i den mån som kroppsvikten speglar clearence
förhållandet mellan cl och vikt är ofta linjärt
take hoe: det är Cl som styr doseringsbehov, dock kan metabolismen i relation till vikt se olika ut för olika lm beroende på hur metaboliseringsväg
t.ex. CYP3A4 beroende metabolism-Cl har lite relation till vikt, medan LM som metaboliseras (cl) av ADH har stor korr till vikt
ex på lm som doseras enligt vikt
pencillin
- barn får högre dos/kg pga högre Cl/kg kroppsvikt
sammanfattar lm till barn
prematura och nyfödda har nedsatt förmåga att eliminera lm och därmed högre biv-risk
förskolebarn har hög förmåga att eliminera lm
- risk för underdosering
lätt att göra fel med barndoser: ta hjälp av dator/kollega, kolla en extra gång
kontakta gärna LMinformationscentralien (klin farm) för hjälp kring lm frågor vid grav/amnin/barn
