10. immunbrist Flashcards
PK
indelning IF
medfödda/innate
- omedelbart IF
- ospecifikt
- effekt momentant –> timmar
- reagerar på brett spektrum av mönster (DAMP; PAMP)
- saknar minne, ger inflammation
adaptiva
- rekryteras av innate
- utvecklas efter kontakt med smittämne
PK
medfödda IF
- mekaniskt, kemiskt, epitel
- inflammation, cellmedierat (granulocyter, MO/DC, NK)
- komplement, humoralt
PK
IFN
skydd mot viurs
PK
adaptiva
humoralt (AK)
cellmedierat (T, B-lymfocyter)
–> specifikt, lärs upp, känner igen specifika strukturer för olika antigen, immunologiskt minne,** immunologisk tolerans**
–> effekt inom dagar
PK
vad kan ge infektionskäsnlighet
dåligt sömn, stres
ex på primära immunbristsjukdomar
1: granulocytdefekter (ffa. neutrofiler)
- CGD: chronic granulomatous disease
2: SCID
- severe combined immunodeficiency
- kombinerad immundefekt
- barn dör i infektion < 1 år om ej upptäcks
3: AK-brist
- vanligast hos vuxna
- CVID: common variable immunodeficiency
- XLA: x-linked gammaglobulinemi
- IgG-subklassbrist
- IgA-brist
- specifik AK-brist
4: komplement
IgA-brist
vanligast AK-bristen, kan klara sig bra
specifik AK-brist
kan ej bilda ak mot specifikt agens, varpå känslighet olika infektioner som meningit, pneumoni (pn)
ex på primära immunbristsjukdomar
- granulocytdefekter
- CGD: chronic granulomatous disease - SCID
- severe combined immunodeficiency
- kombinerad immundefekt
- dör i infektion < 1 år om ej upptäcks - AK-brist
- vanligast hos vuxna
- CVID: common variable immunodeficiency
- XLA: x-linked gammaglobulinemi
- IgG-subklassbrist
- IgA-brist
- specifik AK-brist - komplementdefekt
SCID
lymfoid-progenitor drabbas (B, T, NK)
absolut eller funktionell brist på T/B-celler
kan drabba både T/B-celler
något i samspelet mellan B/T fungerar ej, oftare B-celler som ej fungerar
vad beror sjukdomsbild på
genetiska varianter på, sjukdomsbild beror på vilka celler som drabbas
myeloid-progenitor
granulocyter (monocyt=MO/dendritiska celler, neutrofil)
eosionofiler
basofiler
mastceller
barriärer
slemhinnor, hud
= epitel
AMP via mikrober i normalfloran
intraepiteliala lymfocyter, t.ex. Th17
AK - hur verkar de
neutralisation av mikrober/toxin
opsonisering, fagocytos
ADCC
komplementaktivering
sekundär immunbrist
Ge 5 ex.
KLL, lymfom
Myelom
HIV
LM: kortison, rituximab
Splenektomi
Förluster av AK, t.ex. via njurar eller ibland tarmsjukdomar
vad blir man känslig mot vid spelnektomi
kapsalde bakterier som pneumokocker
- vaccinera
medfödda IB
allvarligast, tidig debut
det finns >350 st medfödda PID
ex känslighet pneumokockpneumoni
ak-brist
komplementbrist
ändra till flera korts
varningstecken PID barn
upprepade AB krävande otiter >= 4/år, sinuiter/pneumonier >=2/år (tips: blir ej bättra av rör)
infektion som ej svarar förväntat på ab
återkommande hud-mjukdelsinfektioner, organabcess, icke-infektiösa granulom
infektioner med ovanlig lokalisation eller orsakade av ovanliga agens: svår svampinfektion (pneumonie) etc
> =1 invasiv infektion som osteomyelit, meningit, sepsis (flera eller svåra infektioner)
uttalad kronisk oral eller kutan candidos (små barn kan ha oral candidos, men de ska ej ha det i 6 månader, 2 åringar ska ej ha svår candidos)
multipla autoimmuna sjukdomar eller mycket tidigt debut av AI-sjukdom >= 3 år
omfattande hudförändrigar, erytrodermi eller eksem som ej svarar på behadling (svårbehandlade och stora vårtor)
spädbarn som ej växer som förväntat
känd primär immunbrist i familjen: fråga alltid, kusinrelationer?
vad är normal frekvens viroser barn?
2/månad i förskoleåldern
om bekräftad IB hos barn
utred även syskon
peak för insjuknande PID
20 år
svårare former debuterar ofta med AI-sjukdom
(t.ex. AI 12-14 år, PID 25-30 år)
varför får PID inte alltid feber vid infektion?
signalvägar i medfödda IF fungerar ej, därmed inte alltid feber/CRP, men ofta uttalad generell orkeslöshet
varning PID vuxna
1 >= 4 AB krävande helst odlingsverifierade luftvägsinfektioner per år under 2 år
- t.ex. otit, sinuit, bronkit, pneumoni
- dålig eller utebliven effekt ab och/eller snabbar recidiv
- > = 2 svåra bakteriella infektioner (om, meningit, sepsis, mjukdelsinfektioner)
- > =2 rtg-verifierade sinuiter och/eller pneumonier under en period av 2 år, samt utveckling av bronkiektasier
- infektioner med ovanlig lokalisation och/eller agens
- förekomst av AI kombinerat med infektionsproblematik
- känd primär immunbristsjukdom i familjen
PMN: viktigast försvaret mot
bakterier (5-killers), svampar
–> mindre effekt virus
vilka celler är PMN
eosinofila
neutrofila
basofila
- granulocyter
mononukleära celler
lymfocyter
monocyter
plasmaceller
kvantitativ vs kvalitativ rubbning PMN
Ge ett exempel på vanligaste för vardera typ
kvantitativ neutrofil defekt = svår medfödd neutropeni
kvalitativ neutrofildefekt = kronisk granulomatös sjukdom (CGD)
svår medfödd neutropeni (SCN)
Vad är felet i IF?
granulocyter saknas/få
- ofta medfött
- fel i BM, utmognad påverkas så man ej får mogna granulocyter
typiskt för SCN (Svår medfödd neutropeni)
Vilka infektioner är överrepresenterade?
- infektioner som ses: bakteriella infektioner (otit, pneumoni, tonsillit, om)
- svåra infektioner ung ålder, ff.a. spädbarn (reagera om upprepade pneumonier/otiter)
typiskt för SCN (Svår medfödd neutropeni) för SCN
Vanliga tecken?
smärtsamma icke-herpetisk aftae i munhåla samt parodonit (tandlossning, tandköttsinflammation)
svåra infektioner ung ålder, ff.a. spädbarn (reagera om upprepade pneumonier/otiter)
ökad risk för sjukdom vid SCN
Vilken sjukdomsrisk är ffa. ökad?
leukemi
- behöver därmed följa med upprepade BM-biopsier
behandling SCN
- G-CSF: stim bm att bilda mer granulocyter
- ab-profylax
- HSCT
- ta ställning till detta om ej svar på G-CSF eller mycket infektioner
- samt om utveckling mot MDS (förstadie luekmi)
kostmanns syndrom
HAX-1 mutation
- påverkar utveckling från stamceller till färdiga neutrofila granulocyter
- form av SCN, svår medfödd brist
diff neutropeni
virus
AI-neutropeni
–> dock övergående
kvalitaitv neutrofil-defekt
CGD: kronisk granulomatös sjukdom
- defekt i NADPH-oxidas (mutation)
- utebliven produktion av syreradikaler i aktiverade neutrofiler, dvs sämre avdödning
- x-bunden sjukdom 60%, AR (beroende på vilken mutation som drabbar proteinkomplexet)
- infektioner i lungor, hud, lgll, mjälte/lever
- djupa infektioner: abcess, adenit, om
- agens: s. aureus, candida, aspergillus
typiskt för CGD
sterila granulom
- dvs kan ej verifiera agens
- i luftvägar, GI, urogenitalt
behandling CGD
ab/svamp profylax
BM-transplantation
hur avdödar neutrofila bakterier
ROS, NET extracellulärt
fagocytos
- fagolysosome
komplementdefekter
kopplat till infektion av kapslade bakterier
1. C2-brist: pneumokocker
- ass med SLE, dvs AI/immunbrist
- C3: bakteriella infektioner
- C5-9
- invasiva infektioner meningo-gonokocker - properdinbrist
- x-bunden
- meningokockinfektioner
- utred familj, vaccinera patient
vad göra vid misstanke om komplementdysfunktion
testa komplementfunktion alternativa/klassiska vägen
vaccinera
Darth Vader…
SCID
VAD ÄR FELET?
svår kombinerad immunbrist
- saknas T och ofta B-cellsfunktion, ibland även NK
- 2-3 fall/år, svår sjukdom (underdiagnostiserad)
- behov av transplantation, gen-terapi
hur upptäcks SCID
Vilket är det tidigaste sättet att upptecka?
PKU-screening
- mätning av TREC (t-cell receptor exisions circles), mått på nybildade T-celler
- PCR
felkällor PKU-larm scid
när T-celler mognar ut i thymus bildas DNA-rester (TREC) som cirkulerar i blodet, kan mätas med PCR, relaterar till antal nybildade T-celler.
Nackdel är att vissa felkällor finns
- SCID-larm pga låga lymfocyter
- skickar prov för lymfocytprofil T/B/NK, allt som larmar dock ej SCID
- Prematura barn kan ha låga T-celler pga omogna, ta om provet vid fullgången ålder
- syndrom kan gå med låga T-celler utan SCID
klinisk bild SCID
tidig debut: hud, tarm, tillväxt
- utslag, diarre/malabsorption, bristande längd/viktutveckling
- kronisk hosta, recidiverande candida mun/blöja, många infektioner samtidigt (t.ex. bakterier/svamp i lungan samtidigt, flera olika virus)
- lymfocyter < 0.5
take home
låga neutrofila kan man ha vid viros
om låga lymfocyter ska man dock dra åren åt sig
- viros kan ge låga lymfocyter
- ta om prov och följ upp
- kolla referens för barn (barn ha fler lymfocyter/l)
- låga lymfocyter generellt tecken på svår sjukdom
SCID-fenotyp
fel kan sitta i olika delar av lymfopoesen, desto högre upp i “träder” desto fler celler drabbas
generellt dock drabbas T- B- NK celler
ADA-scid
drabbar GLP, dvs common lymfocyt-progentor
- annan mekanism för sjukdom
- kan ej ta hand om metaboliter när celler delar sig pga muterade enzym
- toxiska metaboliter skadar T-celler
- genterapi eller HSCT
- drabbas tidigare frisk unge 2-3 år gamla
andra exempel mutationer/icke-funktionella protein vid SCID
T-celler
- IL2R-gamma
- IL7R
- JAK3
B-celler
- RAG1/2
take home PID
hitta i tid, mer lyckad beh om tidigare tx
IF sköter immunfunktion och tolerans, dvs infektionskänslighet och AI går hand i hand
ska PID ammas
alla utom SCID (saknar T-celler), finns risk för överföring av virus som kan ge infektion
AK överförs som ger antibakteriellt skydd
AK verkar mot
bakterier
B-cellsdefekter
Ge ex på tillstånd
Brutons sjukdom
CVID
brutons sjukdom
XLA-mutation
- drabbar pojkar
- ses ofta under barndomen
avsaknad av B-celler
- mutation i BM av B-cellsprogenitorer (pro/pre-B-cell)
låga nivåer av AB (IgG/A/M)
återkommande infektioner, ökad risk sepsis, återkommande lunginflammationer ger sämre lungfunktion (bronkiektasier, kronisk fibros)
beh brutons sjukdom
livslång behandling immunooglobuliner
generös med ab
sjukgymnastik
normal livslängd
CVID
Vad är felet?
common variable immunodeficiency
- primära AK-brister
fel längre ner i B-cellsträdet, en/flera gener påverkade
inte bara B-cellssjuka,* kan även vara defekta T-celler* då Th-celler krävs för B-cellsutmongad/plasmaceller
kontenta: bristande utveckling på något sätt till plasmaceller, ger låga IgG/A och variabel immunbrist
funktionstest CVID
bra sätt sätt att kolla funktion i kedjan är om de svarar med AK-bildning vid vaccinering
bildas inga AK vet man att kommunikationen B/T-celler är defekt
vad ses mer vid CVID
AI-sjukdomar
infektiösa vs ickeinfektiösa manifestationer CVID
debut 10-30 år, men även äldre kan insjukna
- infektioner
- upprepade/långdragna bakteriella luftvägsinfektioner
- ökad risk allvarliga bakteriella infektioner (sepsis, meningit)
- infektioner med mykoplasmaarter (luftvägar, urin, leder)
- kronisk kolonisering HI luftvägar/konjuktiva
- ökad frekvens lungskada (bronkiektasier)
- ökad frekvens tarminfektioner
- encefalit av oklar genes: möjligen infektion (enterovirus) eller AI-process - övrigt
- lungskada med bronkiektasier/fibros
- sarkoidosliknande granulom (lunga, lever, tarm, lgll, mjälte)
- AI sjukdom (magtarm, lever, hematologin, tyreoidea)
- malignitet
sämre prognos CVID
svåra infektioner ger lungskada
- förkortar livet
de med autoimmunitet/autoinflammation sämre prognos pga får infiltration lymfocyter i organ
vilken cancer har man ökad risk för vid CVID
lymfom
ventrikelcancer
LOCID
late onset combined immunodeficiency
när ska man överväga LOCID
om CD4. 0.2 i perfiert blod
PK
prevalens CVID
1/20 000
- debut 10-60 år (20-30 år md)
definition CVID 5 kriterier som alla ska vara uppfyllda
- ett kliniskt tecken: infektioner, AI eller lymfoproliferation
- IgG under referens upprepat
- IgA/M under referensvärde
- nedsatt AK svar efter vaccination
- andra orsaker till AK-brist är exkluderade
vilket prov ska man ta på alla med misstanke om CVID för att diffa mot annan orsak?
HIV-prover måste tas
utredning CVID
- lymfocytprofil
- leukocyter, lymfocyter
- lymfocytpopulationer: T (CD4/8, kvot), B, NK-celler
- Ig+subklasser - B/T-cellspanel vid konstaterad CVID
- övrig utredning
typisk bild CVID lymfocytprofil
låga LPK, lymfocyter
låg CD4/CD8 kvot
låga B/NK-celler (T-celler normalt)
Låga Ig och subklasser
B och T-cellspanel
analys av lymfocytmarkörer för at beta hur mycket B-celler kan mogna ut
- naiva B-celler
- switchade minnes B-celler
- transitionella B-celler
- aktiverade B-celler
- naiva Th-celler
naiva B-celler
naiv B-cells-R IgD/M
aktiveras av T-cell
utifrån cytokinmiljl isotyp-switch IgA/E/M/G
vissa minnesceller mognar ut till plasmaceller som bildar AK i mjälte/BM
switchade minnes B-celler
låg andel <2% stärker CVID-diagnos
ökad risk splenomegali, granulom
transitionella B-celler
hög andel >9%
- lymfadenopati perifert
- måste utesluta lymfom
aktiverade B-celler
hög andel > 10%
- risk för lymfadenopati
naiva Th-celler
låg nivå < 10%
- prognostiskt dåligt
- stark koppling granulom vitala vävnader, lymfadenopati, splenomegali
övrig utredning vid CVID
vid svårare CVID ses immundysreglering med lymfocytinfiltrat olika vävnader, kan t.ex. ge cirros
- blodprover
- blodstatus+diff
- SR, CRP
- Ig+subklasser
- proteinstatus
- el, lever
- b12, folat
- TSH/T4
- urinsticka + sediment
- komplementfunktion
- HIV, HCV!!!!!!!!!!!!!!!!!! - rtg
- CT-thorax buk
- HRCT lungor: lungskada
- lungfunktion: spirro statiskt/dynamisk, diffssionskapacitet - BM-us (uteslut malignitet, fråga efter plasmaceller)
varför urinsticka och sediment
om mycket läckage via njuren (albuminuri) kan sek immunbrist vara diff
vad kan man hitta på CT thorax vid CVID
tymom
patologiska lgll
granulom lever/mjälte
utredning efter individuell bedömning
specifika ak-profil
vaccinationssvar
screening för subklassspecifika ak-brister (pn, HI-ak)
prover vid infektion CVID
nph, sputum, svalg-odling
luftvägs-PCR (mykoplasma)
tarmsymtom: feces-panel (PCR), odling (samt cystor/maskägg), ev. px duodenum (gardia), CDI-cytotoxin, överväg tarmsjukdom och celiaki
uvi: urinsticka, odling, PCR för mykoplasma (hominis, ureaplasma urealyticum)
behandling CVID
immunoglobin-sub
- sc eller iv
- 100 mg/kg/vecka livslångt
åtgärder vid infektion CVID
odla
ge ab: bred täckning, rätt dos/duration
uppföljning CVID
utvärdera effekt: monitoerar totalt IgG regelbundet
åb 2 ggr/år
infektionsdakbok
komplicerad CVID
tillägg av t.ex. mabthera vid lungkomplikationer samt annan IM behandling vb
CVID-klinik
30% infektioner
30% autoinflammation
30% AI
vad dör man av vid CVID
man dör tidigare om komplikationer uppstår
när ska man tänka ak-brist
upprepade luftvägsinfektioner (ofta pn, HI, moraxella)
uttalad trötthet!!! typiskt
tarmsymtom; IgA viktigt för tarmbarriär, brist manifesteras som GE, svårt att göra sig av med infektionen (t.ex. campylobakter, giardia)
vanligaste PID vuxna
AK-brist, 70%
svår AK brist
IgG < 3
IgA < 0.07
svår AK brist
IgG < 3
IgA < 0.07
lätt-måttlig ak-brist
IgG > 3 tom nedre referens
IgG > 0.07 tom nedre referens
vad göra vid svår IgG brist
ta in snabbt för bedömnig, inom 1 vecka
upprepade bakteriella infektioner barn/vuxna: vad göra på vc (minimi för remiss infektion)
- blodstatus, LPK+venös diff
- immunglobin-kvantifiering (proteinstatus): IgG-A-M
- IgG subklasser: IgG1-4
- dokumentera infektionbenägenhet i dagbok/app
IM på akuten
inflammatoriska parametrr kan vara falskt normala
