Sd de l'X fragile Flashcards
syndrome de l’X fragile
génopathie liée à l’X, due à une mutation instable dans le gène FMR1
Le syndrome de « l’X fragile » doit son nom au fait que
la portion terminale du bras long du chromosome X des sujets atteints peut se casser au niveau du site fragile FRAXA (situé en Xq27) lors de l’étude du caryotype
Epidémio
- prévalence 1/4 000 chez les garçons
- représente 2 à 3 % des déficits intellectuels et environ 20 % des formes de déficience mentale liées au sexe
- 1ère cause de déficience intellectuelle héréditaire
- 1,3 % des femmes sont conductrices
mode de transmission
- inhabituel pour une pathologie liée à l’X
- les hommes sains peuvent être porteurs et transmetteurs
- les femmes ayant une mutation complète peuvent exprimer la maladie
- pas de néomutation
point commun avec chorée de Huntington
due à une mutation instable
FMR1
Fragile X Mental Retardation 1
Loc FMR1
chromosome X en Xq27.3
Rôle gène FMR1
- ARN messager (ARNm) de 4 362 nucléotides, codant la protéine FMRP
- FMRP jouerait un rôle de chaperon d’ARNm, de modulateur de traduction et de transporteur ; elle exercerait un contrôle de la synthèse protéique synaptique au sein des épines dendritiques des cellules neuronales
1er exon gène FMR1
contient des répétitions de triplets CGG, dont le nombre normal moyen dans la population générale est de 30, avec des variations entre 6 et 46 répétitions
« prémutation »
- entre 55 et 200 triplets CGG
- peut être transmise sur plusieurs générations sans signe clinique patent jusqu’à l’expansion de la prémutation en mutation complète
apparition d’une « mutation complète » à partir d’une prémutation
- lors d’une méiose féminine
- pas de modification notable de l’expansion lorsqu’un père transmet une prémutation
- par expansion de cette prémutation (≥ 200 CGG)
Conséquence de la mutation complète
hyperméthylation du promoteur du gène FMR1 et donc une abolition de son expression ; le gène FMR1 ne sera pas transcrit en ARNm, et il n’y aura donc pas de production de protéine FMRP
-> le Sd de l’X fragile est lié à l’absence d’expression de la protéine FMRP
Risques d’atteinte chez les hommes avec une prémutation
Risque de FXTAS: 40 % après l’âge de 50 ans
Risques d’atteinte chez femmes avec prémutation
Risque de POF ( 21 % versus 1 % dans la population G)
Risque de FXTAS (non déterminée)
Signes cliniques chez femmes avec mutation complète
50% retard mental, 50% intelligence normale
Clinique X fragile chez les garçons porteurs d’une mutation complète avant la puberté
- retard de développement psychomoteur
- déficit intellectuel avec troubles des apprentissages (notamment langage)
- troubles du comportement (colère, hyperactivité, troubles autistiques)
- dysmorphie faciale:
visage allongé avec de grandes oreilles décollées,
macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué
Triade inconstante X fragile chez le garçon
déficit intellectuel, dysmorphie faciale, macro-orchidie (après la puberté)
Clinique X fragile chez les garçons porteurs d’une mutation complète après la puberté
- macro-orchidie
- dysmorphie faciale plus marquée
- troubles de la relation (timidité, éviction du regard)
- strabisme
- hyperlaxité ligamentaire
- prolapsus de la valve mitrale
FXTAS
Fragile X Tremor Ataxia Syndrome
POF
Premature Ovarian Failure
Sd d’insuffisance ovarienne
Clinique FXTAS
tremblement d’intention et une ataxie cérébelleuse de début tardif et progressif
Signes pouvant s’associer au FXTAS
troubles de la mémoire à court terme, altération des fonctions exécutives et cognitives, démence, syndrome de Parkinson, neuropathie périphérique, déficit moteur proximal des membres inférieurs et dysfonction du système autonome
Clinique POF
ménopause précoce (arrêt des menstruations avant l’âge de 40 ans)
Enquête paraclinique X fragile
- Biologie moléculaire (PCR puis Southern Blot) = confirmation diagnostique
- Caryotype = intérêt pour mettre en évidence une autre cause de déficit intellectuel.
Intérêt PCR
permet d’amplifier l’ADN et d’évaluer le nombre de triplets CGG au sein du gène FMR1
Intérêt Southern Blot
étudie l’ADN sans amplification et permet de déterminer le statut de méthylation ainsi que de caractériser les grandes expansions de triplets ne pouvant pas être étudiées par PCR pour des questions de limite technique
La mère d’un enfant atteint d’une mutation de l’X fragile est….
obligatoirement conductrice (pas de néomutation) ie porteuse d'une mutation ou prémutation
Risque de transmission chez la femme porteuse d’une prémutation
variable selon le nombre de répétitions de triplets 55 ≤ X ≤ 69 < 6 % 70 ≤ X ≤ 89 30 à 60 % 90 ≤ X ≤ 99 80 % 100 ≤ X ≤ 200 > 90 %
Conseil génétique:
Une prémutation transmise sous forme de mutation complète lors d’une 1ère conception a un risque de
quasiment 100 % d’être à nouveau transmise sous forme de mutation complète lors d’une nouvelle conception
Risque pour une femme porteuse d’une mutation complète ou mère d’un enfant porteur d’une mutation complète de transmettre la mutation
50%
- pour un garçon: 50% risque d’avoir X fragile, 50% pas de mutation + sain
- pour une fille: 50 % de risque d’hériter de la mutation complète (soit 25 % de risque d’être malade, en raison du phénomène d’inactivation de l’X) et 50 % pas de mutation, saine
Un homme porteur d’une prémutation transmettra cette prémutation à…
toutes ses filles, et non à ses fils puisqu’il leur transmet le chromosome Y
Indications du diagnostic prénatal
proposé à une mère conductrice ayant une prémutation ou mutation complète identifiée
en cas d’identification d’une mutation complète chez un fœtus de sexe féminin
- conseil génétique très délicat
- pas de moyen de préciser au couple si l’enfant sera symptomatique ou non (50 %–50 %) ; et si oui, quel sera le degré de l’atteinte
alternative au diagnostic prénatal
diagnostic préimplantatoire
diagnostic préimplantatoire
a pour but d’identifier la présence de la mutation complète sur des embryons obtenus après ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection), et alors de transférer dans l’utérus des embryons indemnes d’une mutation de l’X fragile
Méthode du DPN
analyse de l’ADN en biologie moléculaire:
- à partir de prélèvement de villosités choriales ou biopsie de trophoblaste (vers 11–12 SA
- ou à partir d’un prélèvement de liquide amniotique (vers 15–16 SA)
Intérêt du diagnostic de sexe fœtal
chez les couples demandeurs d’un DPN uniquement chez un fœtus de sexe masculin
Diagnostic du sexe foetal
à 10 SA (étude de l’ADN fœtal sur sang maternel)
ECGP
examens des caractéristiques génétiques d’une personne
toujours via une consultation médicale individuelle
ECGP chez le mineur
interdit hormis la situation où il pourrait personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates
Prescription ECGP chez une personne asymptomatique mais ayant des antécédents familiaux
- dans le cadre d’une consultation médicale individuelle
- par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire dotée d’un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l’Agence de la biomédecine
Caractère héréditaire et information aux apparentés
Lorsqu’une anomalie génétique grave est diagnostiquée, il existe une obligation de diffusion de cette information à la parentèle dès lors que la pathologie associée peut faire l’objet de mesures de prévention ou de soins.
