5.11 Leki o działaniu przeciwzapalnym Flashcards
Leki o działaniu przeciwzapalnym - podział
- inhibitory PDE4
- glikokortykosteroidy
- kromony
- leki przeciwleukotrienowe
- modulatory cytokin
- przeciwciała przeciwko IgE
Inhibitory PDE4 - przedstawiciele
- rolipram
- cilomilast
- roflumilast
- tofimilast
- eksperymentalne: tetomilast, oglemilast, apremilast
Inhibitory PDE4 - działania niepożądane
• bardzo nasilone nudności i wymioty (PDE4 znajduje się również m.in. w ośrodku wymiotnym)
Rolipram
- doustny inhibitor PDE4
* wymaga wysokich dawek
Cilomilast
- doustny inhibitor PDE4
* bardziej aktywny niż rolipram
Roflumilast
- doustny inhibitor PDE4
- bardzo aktywny
- działa podobnie na wszystkie 4 geny PDE4 (A-D)
Tofimilast
- wziewny inhibitor PDE4
* wykazuje mniej działań niepożądanych
Eksperymentalne inhibitory PDE4
- tetomilast, oglemilast, apremilast
- podawane doustnie
- zgodnie z zapewnieniami producentów wykazują mniej działań niepożądanych, lecz mechanizm trzymany jest w sekrecie
Glikokortykosteroidy wziewne - przedstawiciele
- beklometazon
- budezonid
- flutykazon
- mometazon
- cyklezonid
Glikokortykosteroidy wziewne - mechanizmy działania
- indukcja lipokortyny → hamowanie PLA₂ → hamowanie syntezy PG i LT
- indukcja IκB-α → hamowanie syntezy cytokin prozapalnych
- hamowanie powstawania AP-1 → hamowanie syntezy cytokin prozapalnych
Glikokortykosteroidy wziewne - efekty działania w oskrzelach
- hamowanie aktywacji limfocytów T przez alergeny
- hamowanie produkcji cytokin przez limfocyty
- hamowanie rekrutacji eozynofili do drzewa oskrzelowego
- hamowanie aktywacji eozynofili i mastocytów
- hamowanie degranulacji eozynofili i mastocytów
Glikokortykosteroidy wziewne - działania niepożądane
- kandydoza jamy ustnej
- chrypka
- podrażnienie gardła
- paradoksalny skurcz oskrzeli
- rzadko typowe objawy ogólnoustrojowe GKS
Beklometazon
- GKS wziewny
* podawany 3-4 razy dziennie
Budezonid
- GKS wziewny
* podawany 2 razy dziennie
Flutykazon
- GKS wziewny
* podawany 2 razy dziennie
Cyklezonid
- GKS wziewny
- podawany raz dziennie
- jest prolekiem, aktywowanym przez esterazy płucne
Oporność na glikokortykosteroidy
- zmniejszenie stężenia deacetylazy histonowej (HDAC2) w komórkach
- teofilina i kurkumina są aktywatorami HDAC2 → mogą uwrażliwiać na glikokortykosteroidy
Kromony - przedstawiciele
- kromoglikan sodowy
- nedokromil
- lodoksamid
Kromoglikan sodowy
- kromon
- podawany pomocniczo w astmie o niewielkim nasileniu
- bardzo bezpieczny, praktycznie nie wykazuje działań niepożądanych
- stabilizuje błonę mastocytów
- zmniejszają uwalnianie mediatorów zapalnych
- jest silnym agonistą receptora G35, którego endogennym ligandem jest kwas lizofosfatydowy
Nedokromil
- kromon
- podawany pomocniczo w astmie o niewielkim nasileniu
- bardzo bezpieczny, praktycznie nie wykazuje działań niepożądanych
- stabilizuje błonę mastocytów
Lodoksamid
- kromon
- dostępny w postaci kropli do oczu
- wykorzystywany w terapii alergicznego zapalenia spojówek
Szlak syntezy leukotrienów
- kwas arachidonowy –5-LOX→ LTA₄
- LTA₄ –hydrolaza→ LTB₄
- LTB₄ –syntaza→ LTC₄
- LTC₄ –γ-glutamylotranspeptydaza→ LTD₄
- LTD₄ –dipeptydaza→ LTE₄
Leukotrieny cysteinowe
• przedstawiciele: ∙ LTC₄ ∙ LTD₄ ∙ LTE₄ • działają poprzez aktywację receptora CysLT₁ • kurczą oskrzela i naczynia krwionośne
Leki przeciwleukotrienowe - przedstawiciele
• inhibitory 5-LOX: ∙ zyleuton ∙ genleuton • antagoniści CysLT₁: ∙ montelukast ∙ zafirlukast ∙ pranlukast
Inhibitory FLAP
- przedstawiciele: MK-886, weliflapon
- nie są stosowane w astmie ze względu na toksyczność
- trwają badania nad ich wpływem na ryzyko zawałów, udarów, restenoz
Zyleuton
- inhibitor 5-LOX
* podawany doustnie w ustabilizowanej astmie przewlekłej (dawniej 4 razy dziennie, obecnie 2 razy dziennie)
Zyleuton - działania niepożądane
- zwiększenie stężenia transaminaz (uszkodzenie wątroby)
- zaburzenia snu
- zmiany w zachowaniu
Antagoniści receptora CysLT₁
- mało skuteczne w leczeniu astmy
- są podawane w celu zapobiegania napadom astmy
- ich połączenie z GKS jest mniej skuteczne niż połączenie GKS z β₂-agonistą
Antagoniści receptora CysLT₁ - działania niepożądane
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- zaburzenia snu
- ryzyko wywołania zachowań samobójczych
- ryzyko wystąpienia zespołu Churga-Strauss
Rola cytokin w astmie oskrzelowej
- IL-5 stymuluje eozynofile
- IL-4 kieruje rozwój limfocytów w stronę Th2
- IL-4 i IL-13 prowadzą do przełączania klas na IgE
Modulatory cytokin - przedstawiciele
- mepolizumab
- benralizumab (MEDI-563)
- reslizumab
- pitrakinra
Mepolizumab
- przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-5
- podanie dożylne → obniżenie liczby eozynofili na kilka tygodni
- stosowany w astmie, zespole Churga-Strauss, eozynofilowym zapaleniu przełyku
Benralizumab
- przeciwciało monoklonalne przeciwko łańcuchowi α receptora dla IL-5
- podanie dożylne → głęboka eozynopenia przez 2-3 miesiące
Pitrakinra (AER-001)
- zmutowana ludzka IL-4
- blokuje receptor dla IL-4 i receptor dla IL-13
- dostępne formy: podskórna i wziewna
Przeciwciała przeciwko IgE - przedstawiciele
• omalizumab
Omalizumab
- przeciwciało monoklonalne przeciwko IgE
- wiąże IgE w miejscu, w którym łączy się ona z receptorem FcεRI mastocyta
- jest skuteczny w ciężkich postaciach astmy
Reslizumab
• przeciwciało neutralizujące IL5
