5.10 Leki rozszerzające oskrzela Flashcards
Leki rozszerzające oskrzela - podział
- β₂-agoniści
- antycholinergiki
- inhibitory PDE4B
- metyloksantyny
β₂-agoniści - mechanizm działania w oskrzelach
- aktywacja receptora β₂-adrenergicznego (związanego z białkiem Gs) →
- ↑cAMP →
- ↑PKA →
- ↓Ca²⁺ →
- ↓ aktywności kinazy lekkich łańcuchów miozyny →
- ↓ fosforylacji miozyny →
- ↓ interakcji miozyny z aktyną →
- procesy prowadzące do rozkurczu > procesy prowadzące do skurczu
β₂-agoniści - działania niepożądane
- tachykardia, arytmie
- drżenia mięśniowe
- wzrost CTK, retencja moczu (po adrenalinie)
- kaszel, paradoksalny skurcz oskrzeli
- reakcje alergiczne
Niewybiórcze sympatykomimetyki stosowane w astmie
- izoproterenol (niewybiórczy β-agonista)
* adrenalina (α- i β-agonista)
Krótko działający β₂-agoniści - przedstawiciele
- orcyprenalina
- terbutalina
- pirbuterol
- bitolterol
- salbutamol
- fenoterol
Orcyprenalina
- krótko działający β₂-agonista
* najmniej selektywny
Terbutalina
- krótko działający β₂-agonista
* dostępny w postaci wziewnej i doustnej
Pirbuterol
• krótko działający β₂-agonista
Bitolterol
• krótko działający β₂-agonista
Salbutamol
- krótko działający β₂-agonista
- dostępny w postaci wziewnej i doustnej
- mieszanina racemiczna - enancjomer R jest bezpieczniejszy
- lewosalbutamol - forma zawierająca tylko salbutamol R
Fenoterol
• krótko działający β₂-agonista
Krótko działający β₂-agoniści - zastosowanie
- profilaktyka napadów astmy w przypadku znanego czynnika wywołującego skurcz oskrzeli
- leczenie astmy o niewielkim nasileniu
Mechanizm desensytyzacji homologicznej receptorów β₂
- długotrwałe pobudzenie receptora β₂ przez jego ligand →
- działanie kinazy BARK na receptor połączony z ligandem →
- fosforylowany receptor wiąże się z β-arestyną zamiast z białkiem Gs
Mechanizm desensytyzacji heterologicznej
- działanie czynników prozapalnych (np. PGE₂) →
- zwiększenie ekspresji enzymów rozkładających cAMP →
- przewaga rozkładu nad syntezą cAMP →
- prawidłowa aktywacja receptora nie wywołuje rozkurczu oskrzeli
Przełamywanie desensytyzacji homologicznej
• podawanie glikokortykosteroidów razem z β₂-agonistami:
∙ GKS wywołują wzrost ekspresji receptorów β₂ na powierzchni komórek mięśniówki oskrzeli
∙ β₂-agoniści przyspieszają działanie genomowe GKS
Długo działający β₂-agoniści - przedstawiciele
- salmeterol
* formoterol
Salmeterol
- długo działający β₂-agonista
- wolny początek działania
- 12h okres półtrwania
Formoterol
- długo działający β₂-agonista
- szybki początek działania
- 12h okres półtrwania
Ultradługo działający β₂-agoniści - przedstawiciele
- indaka-terol
- karmo-terol
- oloda-terol
- milwe-terol
Indakaterol
- ultradługo działający β₂-agonista
- duża aktywność wewnętrzna
- nie antagonizuje działania krótko działających β₂-agonistów - może być z nimi stosowany
Najpopularniejsze połączenia długo działających β₂-agonistów z GKS
- salmeterol + budezonid
* formoterol + budezonid
Eksperymentalne połączenia ultradługo działających β₂-agonistów z GKS
- karmoterol + budezonid
- indakaterol + mometazon
- indakaterol + cyklezonid
Długo działające GKS - przedstawiciele
- mometazon
* cyklezonid
Antycholinergiki - mechanizm działania w oskrzelach
• hamowanie receptora M₃ (związanego z białkiem Gq)
Antycholinergiki - działania niepożądane
- suchość w jamie ustnej
- nudności
- bóle głowy
- retencja moczu
- zaburzenia akomodacji
- wzrost ciśnienia śródgałkowego
- tachykardia
- migotanie przedsionków
- paradoksalny skurcz oskrzeli (wskutek zahamowania presynaptycznych receptorów M₂)
Antycholinergiki - przedstawiciele
- ipratropium
- oksytropium
- tiotropium
- glikopirolan
- aklidynium
Ipratropium
- antycholinergik
* krótki czas działania: kilka godzin
Oksytropium
- antycholinergik
* krótki czas działania: kilka godzin
Tiotropium
- antycholinergik
- długi czas działania: 35 godzin
- działa długo na M₁ i M₃, krótko na M₂ → mniej działań niepożądanych
Glikopirolan
- antycholinergik
- długi czas działania
- działa na układ sercowo-naczyniowy jeszcze słabiej niż tiotropium
Aklidynium
- antycholinergik
- długi czas działania
- szybki początek działania
- działa długo na M₃, krótko na M₁ i M₂ → mniej działań niepożądanych2
Stosowane połączenia β₂-agonistów z antycholinergikami
- formoterol + tiotropium
- salmeterol + tiotropium
- karmoterol + tiotropium
- indakaterol + glikopirolan
Eksperymentalne połączenia leków w ciężkich przypadkach astmy
- indakaterol + glikopirolan + mometazon
* indakaterol + glikopirolan + tofimilast
Metyloksantyny - mechanizmy działania w oskrzelach
- hamowanie fosfodiesteraz
- hamowanie receptorów adenozynowych
- hamowanie napływu jonów Ca²⁺ do komórek
- wzmożenie wydzielania amin katecholowych
Rola receptorów adenozynowych w astmie oskrzelowej
• A₁ - antagonizm działa korzystnie • A₂A - pobudzenie działa korzystnie • A₂B - antagonizm działa korzystnie • A₃ - pobudzenie: ∙ zmniejsza chemotaksję eozynofilów (+) ∙ zwiększa degranulację mastocytów (-)
Metyloksantyny - działania niepożądane
- pobudzenie OUN, bóle i zawroty głowy
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- spadek CTK, tachykardia, arytmie
- wzrost diurezy
Metyloksantyny - przedstawiciele
- kofeina (niestosowana)
- teofilina
- aminofilina
- doksofilina
Teofilina
- metyloksantyna
- stosowana w astmie, POChP, zapaleniach oskrzeli
- ma niski indeks terapeutyczny - wymaga monitorowania stężenia we krwi
Aminofilina
- metyloksantyna
- prolek - połączenie teofiliny i etylenodiaminy
- podawana parenteralnie lub w czopkach w razie nagłego skurczu oskrzeli
Doksofilina
- metyloksantyna
- działa na fosfodiesterazy, lecz nie na receptory A i przepływy jonów Ca²⁺
- wykazuje mniej działań niepożądanych niż teofilina
Połączenie długodziałajcego GKS i β₂-mimetyku
• furoinian flutykazonu + wilanterol
Wilanterol - działania niepożądane
- pobudzenie układu krążenia
* arytmie
Flutykazon - działania niepożądane
- objawy typowe dla GKS
- pogorsznie konroli choroby
- paradoksalny skurcz oskrzeli
- zapalenie płuc
Umeklidynium
- antagonista rec M
- długo działający
- leczenie POChP
- sam lub +wilanterol
