4.12 Kora nadnerczy Flashcards
Warstwy kory nadnerczy i substancje w nich produkowane
Od wewnątrz:
• warstwa siatkowata (androgeny nadnerczowe)
• warstwa pasmowata (glikokortykosteroidy)
• warstwa kłębkowata (mineralokortykosteroidy)
Wspólny prekursor wszystkich hormonów nadnerczowych
• pregnenolon (powstaje z cholesterolu pod wpływem CYP11A1)
Androgeny produkowane w nadnerczach
- DHEA
- androstendion
- testosteron
Metabolity testosteronu
- dihydrotestosteron
- estradiol
- androsteron (nieaktywny)
Dehydroepiandrosteron (DHEA)
- androgen nadnerczowy, w wątrobie ulega konwersji do testosteronu
- u kobiet jest odpowiedzialny za powstanie owłosienia łonowego
- nie jest stosowany terapeutycznie, tylko jako suplement diety
- w przypadku nowotworu prostaty użycie DHEA jest niebezpieczne
Wrodzony przerost kory nadnerczy
- spowodowany niedoborem 21-hydroksylazy
- ↓ kortyzolu i aldosteronu
- ↑ androgenów nadnerczowych (DHEA)
- u kobiet prowadzi do maskulinizacji już w życiu płodowym
- skutek kliniczny: zaburzenia wodno-elektrolitowe
Lokalizacja cytoplazmatycznego receptora mineralokortykosteroidowego (MR)
- kanaliki nerkowe
- nabłonek ślinianek
- nabłonek jelita grubego
- hipokamp
- tkanka tłuszczowa brunatna
Czynniki ograniczające lokalizację syntezy aldosteronu do komórek warstwy kłębkowatej kory nadnerczy
- brak 17α-hydroksylazy/17,20-liazy steroidowej
* obecność syntazy aldosteronu
Genomowe efekty działania aldosteronu
• ↑ ekspresji ATP-azy Na/K w kanaliku dystalnym nerki:
∙ resorpcja Na
∙ utrata K i H⁺
Niegenomowe efekty działania aldosteronu
• stymulacja remodelingu (włóknienia) serca po zawale
Fizjologiczna regulacja syntezy aldosteronu
- oś RAA (angiotensyna II pobudza)
* stężenie K⁺ (hiperkaliemia pobudza)
Antagoniści receptora MR - przedstawiciele
- eplerenon
* spironolakton
Eplerenon
- selektywny antagonista receptora MR
- stosowany w chorobach układu krążenia i w nadczynności kory nadnerczy
- efekt uboczny: hiperkaliemia -> arytmie
Spironolakton
- nieselektywny antagonista receptorów: MR, testosteronowych, progesteronowych
- diuretyk z grupy leków oszczędzających potas
- stosowany w chorobach układu krążenia i w nadczynności kory nadnerczy
- efekty uboczne: ginekomastia, hiperkaliemia -> arytmie
Lek stosowany w przewlekłym niedoborze aldosteronu
• fludrokortyzon
Fludrokortyzon
- fluorowana pochodna kortyzolu
- lek stosowany w przewlekłym niedoborze aldosteronu
- ma średnio silne własności glikokortykosteroidowe
- ma bardzo silne własności mineralokortykosteroidowe
- wykazuje działania niepożądane mineralokortykosteroidów i glikokortykosteroidów
- należy go odstawiać stopniowo, by nie wywołać niewydolności nadnerczy
Działania niepożądane mineralokortykosteroidów
- zaburzenia elektrolitowe (głównie hipokaliemia)
- obrzęki
- nadciśnienie tętnicze
- niewydolność serca
Endogenne glikokortykosteroidy - przedstawiciele
- kortyzol
* kortykosteron
GR - powinowactwo do kortykosteroidów
- niewielkie powinowactwo do glikokortykosteroidów
* niewrażliwość na aldosteron
MR - powinowactwo do kortykosteroidów
- wysokie powinowactwo do glikokortykosteroidów
* wysokie powinowactwo do aldosteronu
Mechanizm przedreceptorowego metabolizmu glikokortykosteroidów
- 11β-HSD1 katalizuje przemianę kortyzon → kortyzol
* 11β-HSD2 katalizuje przemianę kortyzol → kortyzon
11β-HSD1
- enzym regenerujący kortyzol
* występuje w wielu tkankach, w największym stężeniu w wątrobie
11β-HSD2
- enzym unieczynniający kortyzol
* występuje w tkankach, na które działa aldosteron
Kwas 18β-glicerytynowy
- inhibitor obu izoform 11β-HSD
* nie opracowano jeszcze wybiórczych inhibitorów izoform 11β-HSD
Potencjalne wskazania do zastosowania inhibitorów 11β-HSD1
- otyłość
- cukrzyca typu 2.
- insulinooporność
Potencjalne wskazania do zastosowania inhibitorów 11β-HSD2
- przewlekłe stany zapalne
- choroby autoimmunologiczne
- nowotwory układu krwiotwórczego
Przykłady klasycznego działania glikokortykosteroidów
• represja genu POMC - proopiomelnokortyny kodującego ACTH (długa pętla sprzężenia zwrotnego ujemnego)
• ↑ ekspresji aneksyny (lipokortyny) 1 → hamowanie PLA₂ → działanie przeciwzapalne
• transaktywacja:
∙ działanie na Stat-5 → ekspresja genów stymulowanych przez GH → stymulacja pourodzeniowego wzrostu i rozwoju organizmu
• transrepresja:
∙ działanie na AP-1, NF-κB, IRF-3 → spadek produkcji cytokin prozapalnych, molekuł adhezyjnych, iCOX, iNOS
3 propozycje szybkiego, niegenomowego mechanizmu działania glikokortykosteroidów
- nieswoiste oddziaływanie GKS z błoną komórkową
- działanie na GR translokowany z cytozolu do błony komórkowej
- działanie na inaczej przycięty, błonowy wariant GR
Przykłady szybkiego, niegenomowego działania glikokortykosteroidów
- szybki rozkurcz mięśni gładkich dróg oddechowych
- szybkie zahamowanie wydzielania insuliny
- szybka aktywacja eNOS
Działanie glikokortykosteroidów
- przeciwzapalne
- przeciwuczuleniowe
- immunosupresyjne
- przeciwobrzękowe
- diabetogenne (↑ glukoneogenezy i glikogenogenezy)
- ↑ lipolizy
- resztkowe mineralokortykoidowe
- antagonistyczne do wit. D (↑ wydalania wapnia)
- antyproliferacyjne
- ↑ reaktywności naczyń i oskrzeli na katecholaminy
- ↑ liczby płytek krwi
- przejściowa leukocytoza → leukopenia
- ↓ funkcji dokrewnej gonad
- ↓ podatności na stres → euforia → psychoza
- przeciwwymiotne
Wskazania do stosowania glikokortykosteroidów
- choroba Addisona
- astma
- kolagenozy, choroby autoimmunologiczne, choroby zapalne
- alergie, wstrząs anafilaktyczny, reakcje alergiczne na leki
- choroba posurowicza
- po przeszczepach
- zespół nefrotyczny
- choroba Leśniowskiego-Crohna
- nowotwory (białaczki, ziarnice)
- choroby skóry (wyprysk, łuszczyca)
- obrzęk mózgu
- niekardiogenny obrzęk płuc (ARDS)
Przeciwwskazania do stosowania glikokortykosteroidów
- ostre choroby zakaźne
- czynna forma gruźlicy (oprócz opon mózgowych i osierdzia)
- stany pooperacyjne
- choroba wrzodowa dwunastnicy
- obrzęk śluzowaty
- choroba Cushinga
- cukrzyca
- nadciśnienie tętnicze
- jaskra
- zaćma
- osteoporoza
- myasthenia gravis
- psychozy
- ciąża
Działania niepożądane glikokortykosteroidów
- jatrogenny zespół Cushinga
- nadkażenia, nawroty zakażeń
- zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy
- złe gojenie się ran
- atrofia mięśni
- rozstępy
- osteoporoza
- cukrzyca
- obrzęki
- nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia
- jaskra
- zaćma
- zakrzepica
- nadciśnienie śródczaszkowe
- zaburzenia psychiczne
- niewydolność nadnerczy po nagłym odstawieniu
Porównanie siły działania glikokortykosteroidów
- (1) hydrokortyzon
- (4) prednizon, prednizolon
- (5) metyloprednizolon, triamcynolon
- (20) deksametazon
- (25) betametazon
Inhibitory syntezy hormonów kory nadnerczy - przedstawiciele
- aminoglutetymid
- metyrapon
- ketokonazol
- trilostan
Aminoglutetymid - charakterystyka
- inhibitor CYP11A1 i aromatazy
- hamuje syntezę wszystkich hormonów kory nadnerczy
- hamuje powstawanie estrogenów z androstendionu i testosteronu
Aminoglutetymid - zastosowanie
- rak sutka z przerzutami
- nowotwory kory nadnerczy
- choroba Cushinga
Metyrapon
- inhibitor 11β-hydroksylazy
- przesuwa syntezę hormonów kory nadnerczy w kierunku androgenów nadnerczowych
- stosowany w chorobie Cushinga
Ketokonazol
- inhibitor 17,20-liazy steroidowej
- hamuje syntezę androgenów nadnerczowych
- stosowany pomocniczo w leczeniu nowotworów prostaty
- może wywołać ginekomastię
Trilostan
- inhibitor dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej
- dawniej stosowany w chorobie Cushinga
- obecnie wycofany z użycia
