1.13 Autakoidy lipidowe Flashcards
Przemiany kwasu arachidonowego
- syntazy prostaglandyny H (“cyklooksygenazy”) → prostanoidy (prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany), lipoksyny
- lipooksygenazy → leukotrieny, lipoksyny, hepoksyliny, HETEs
- hydroksylazy → HETEs
- epoksygenazy cytochromu P450 → EETs
• nieenzymatycznie → izoprostany
Białko FLAP
• Five-LOX Activating Protein • aktywuje 5-LOX, katalizującą 1. etap syntezy leukotrienów • inhibitory: ∙ MK-886 ∙ DG-031 ∙ VIA-2291 ∙ GSK-2190915 ∙ weliflapon
PAF - działanie
• białko Gq → wzrost IP₃ i DAG
- aktywacja i nasilenie agregacji płytek krwi
- pobudzenie i nasilenie chemotaksji komórek zapalnych
- rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń
- skurcz oskrzeli
- skurcz przewodu pokarmowego
- skurcz macicy
- wzmacnianie działania neuromediatorów pobudzających w OUN
PAF - powstawanie
- konstytutywny szlak de novo (głównie w OUN i nerkach)
- indukowalny szlak remodelingu błon lipidowych (w komórkach zapalnych, płytkach krwi, śródbłonku i neuronach)
- szlak indukowalny zachodzi z udziałem PLA₂
Glikokortykosteroidy a PAF
- glikokortykosteroidy indukują białko lipokortynę
- lipokortyna hamuje PLA₂
- zablokowana PLA₂ nie może rozbić acylo-PAF na lizo-PAF i kwas tłuszczowy
- hamowana jest synteza PAF i eikozanoidów
Antagoniści receptorów dla PAF - przedstawiciele
- apafant
- bepafant
- leksypafant
- gingkolidy
Antagoniści receptorów dla PAF - wskazania
- astma
- colitis ulcerosa
- ostre zapalenie trzustki (leksypafant)
Inhibitory PLA₂ - przedstawiciele
- glikokortykosteroidy
- darapladib
- monoalid
Inhibitory PLA₂ - wskazania
- miażdżyca (darapladib)
* łuszczyca (monoalid)
COX-1 - ekspresja
- enzym konstytutywny
* cytokiny i LPS wzmagają ekspresję
COX-1 - aktywność
- wytwarza małe, ściśle regulowane porcje eikozanoidów
- aktywność zależy od [Ca²⁺]i
- wymaga obecności nadtlenków lipidów (“peroxide tone”)
- aktywacja przez NO
- hamowanie przez CO i niedobór hemu
COX-1 - hamowanie przez glikokortykosteroidy
• pośrednio, przez hamowanie PLA₂
COX-1 - lokalizacja tkankowa
- śluzówka żołądka
- płytki krwi
- większość innych tkanek
COX-1 - preferencyjne inhibitory
- aspiryna
* indometacyna
COX-2 - ekspresja
- enzym indukowalny
- ekspresję indukują cytokiny, LPS i czynniki prozapalne
- w niektórych tkankach obecny konstytutywnie
COX-2 - aktywność
- wytwarza stale duże ilości eikozanoidów
- aktywność nie zależy od [Ca²⁺]i
- w niewielkim stopniu wymaga obecności nadtlenków lipidów
- aktywacja przez NO
- hamowanie przez CO i niedobór hemu
COX-2 - hamowanie przez glikokortykosteroidy
• bezpośrednio
Indukowalna COX-2 - lokalizacja tkankowa
- wszystkie komórki jądrzaste stanu zapalnego
* jajniki
Konstytutywna COX-2 - lokalizacja tkankowa
- nerki
- śródbłonek naczyniowy
- nabłonek oskrzeli
- mózg
- jądra
COX-2 - selektywne inhibitory
- etorykoksyb
- parekoksyb
- rofekoksyb (wycofany)
- waldekoksyb (wycofany)
- lumirakoksyb (wycofany)
Konstytutywna COX-2 w nerkach - funkcje
• produkcja PGE₂, PGI₂, TXA₂:
∙ regulacja przepływu krwi
∙ regulacja filtracji kłębuszkowej
∙ regulacja cewkowego transportu Na⁺ i K⁺
Konstytutywna COX-2 w śródbłonku - funkcje
• fizjologiczna produkcja PGI₂:
∙ działanie przeciwzakrzepowe
∙ rozkurcz mięśniówki naczyń
∙ stymulacja produkcji NO
Działania niepożądane koksybów
- zmniejszona filtracja kłębuszkowa
- retencja sodu i wody
- nadciśnienie tętnicze
- zakrzepica
- upośledzenie owulacji
- upośledzenie czynności skurczowej macicy
Leukotrieny cysteinylowe - przedstawiciele
- LTC₄
- LTD₄
- LTE₄
PGI₂ vs. TXA₂ - produkcja
- PGI₂: COX-2 w śródbłonku naczyniowym
* TXA₂: COX-1 w płytkach krwi
PGI₂ vs. TXA₂ - wpływ aspiryny
- PGI₂: nieznaczne i przejściowe zahamowanie produkcji
* TXA₂: silne i trwałe zahamowanie produkcji
PGI₂ vs. TXA₂ - działanie na płytki krwi
- PGI₂: hamowanie agregacji
* TXA₂: pobudzanie agregacji
PGI₂ vs. TXA₂ - procesy miażdżycowe
- PGI₂: hamowanie
* TXA₂: nasilanie
PGI₂ vs. TXA₂ - działanie na mięśniówkę naczyń
- PGI₂: rozkurcz
* TXA₂: skurcz
PGI₂ vs. TXA₂ - inne działania
- PGI₂: stymulacja fibrynolizy i wydzielania NO w śródbłonku
* TXA₂: skurcz oskrzeli
PGE₁ i analogi - przedstawiciele
• alprostadyl
• analogi:
∙ mizoprostol
PGE₂ i analogi - przedstawiciele
- dinoproston
* analogi
PGF₂α i analogi - przedstawiciele
• dinoprost • analogi: ∙ latanoprost ∙ bimatoprost ∙ trawoprost ∙ unoproston ∙ karboprost
PGI₂ i analogi - przedstawiciele
• epoprostenol
• analogi:
∙ treprostynil
∙ beraprost
Alprostadyl - wskazania
- utrzymanie drożności przewodu Botalla po porodzie
* dysfunkcja erekcji (iniekcje do ciał jamistych)
Mizoprostol - wskazania
- indukcja aborcji (podawany doustnie, z mifeprystonem)
* zapobieganie owrzodzeniom w czasie terapii NLPZ
Dinoproston - wskazania
- indukcja porodu (żel doszyjkowy)
- opróżnienie macicy po obumarciu płodu
- zaśniad groniasty
Dinoprost - wskazania
- terminacja ciąży w II trymestrze (podawany doowodniowo)
* opróżnienie macicy po obumarciu płodu
Analogi PGF₂α - wskazania
- indukcja aborcji (karboprost domięśniowo)
* jaskra (latanoprost, bimatoprost, trawoprost, unoproston)
Mifepryston
- antyprogestagen
* stosowany z mizoprostolem w indukcji aborcji
Epoprostenol i analogi - wskazania
- nadciśnienie płucne
- krążenie pozaustrojowe (hamowanie hemolizy i agregacji płytek krwi)
- rzadko w miażdżycy kończyn dolnych
Inhibitory 5-LOX - przedstawiciele
- zyleuton
- genleuton
- mesalazyna
Zyleuton
- inhibitor 5-LOX
* zarejestrowany do leczenia astmy
Mesalazyna
- kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA)
* stosowany w terapii colitis ulcerosa i choroby Leśniowskiego-Crohna
Antagoniści receptorów CysLT - przedstawiciele
• "lukasty": ∙ zafirlukast ∙ montelukast ∙ cynalukast ∙ pranlukast
“Lukasty” - wskazania
- astma
* alergiczny nieżyt nosa
