1.13 Autakoidy lipidowe Flashcards
Przemiany kwasu arachidonowego
- syntazy prostaglandyny H (“cyklooksygenazy”) → prostanoidy (prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany), lipoksyny
- lipooksygenazy → leukotrieny, lipoksyny, hepoksyliny, HETEs
- hydroksylazy → HETEs
- epoksygenazy cytochromu P450 → EETs
• nieenzymatycznie → izoprostany
Białko FLAP
• Five-LOX Activating Protein • aktywuje 5-LOX, katalizującą 1. etap syntezy leukotrienów • inhibitory: ∙ MK-886 ∙ DG-031 ∙ VIA-2291 ∙ GSK-2190915 ∙ weliflapon
PAF - działanie
• białko Gq → wzrost IP₃ i DAG
- aktywacja i nasilenie agregacji płytek krwi
- pobudzenie i nasilenie chemotaksji komórek zapalnych
- rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń
- skurcz oskrzeli
- skurcz przewodu pokarmowego
- skurcz macicy
- wzmacnianie działania neuromediatorów pobudzających w OUN
PAF - powstawanie
- konstytutywny szlak de novo (głównie w OUN i nerkach)
- indukowalny szlak remodelingu błon lipidowych (w komórkach zapalnych, płytkach krwi, śródbłonku i neuronach)
- szlak indukowalny zachodzi z udziałem PLA₂
Glikokortykosteroidy a PAF
- glikokortykosteroidy indukują białko lipokortynę
- lipokortyna hamuje PLA₂
- zablokowana PLA₂ nie może rozbić acylo-PAF na lizo-PAF i kwas tłuszczowy
- hamowana jest synteza PAF i eikozanoidów
Antagoniści receptorów dla PAF - przedstawiciele
- apafant
- bepafant
- leksypafant
- gingkolidy
Antagoniści receptorów dla PAF - wskazania
- astma
- colitis ulcerosa
- ostre zapalenie trzustki (leksypafant)
Inhibitory PLA₂ - przedstawiciele
- glikokortykosteroidy
- darapladib
- monoalid
Inhibitory PLA₂ - wskazania
- miażdżyca (darapladib)
* łuszczyca (monoalid)
COX-1 - ekspresja
- enzym konstytutywny
* cytokiny i LPS wzmagają ekspresję
COX-1 - aktywność
- wytwarza małe, ściśle regulowane porcje eikozanoidów
- aktywność zależy od [Ca²⁺]i
- wymaga obecności nadtlenków lipidów (“peroxide tone”)
- aktywacja przez NO
- hamowanie przez CO i niedobór hemu
COX-1 - hamowanie przez glikokortykosteroidy
• pośrednio, przez hamowanie PLA₂
COX-1 - lokalizacja tkankowa
- śluzówka żołądka
- płytki krwi
- większość innych tkanek
COX-1 - preferencyjne inhibitory
- aspiryna
* indometacyna
COX-2 - ekspresja
- enzym indukowalny
- ekspresję indukują cytokiny, LPS i czynniki prozapalne
- w niektórych tkankach obecny konstytutywnie
COX-2 - aktywność
- wytwarza stale duże ilości eikozanoidów
- aktywność nie zależy od [Ca²⁺]i
- w niewielkim stopniu wymaga obecności nadtlenków lipidów
- aktywacja przez NO
- hamowanie przez CO i niedobór hemu
COX-2 - hamowanie przez glikokortykosteroidy
• bezpośrednio
Indukowalna COX-2 - lokalizacja tkankowa
- wszystkie komórki jądrzaste stanu zapalnego
* jajniki