2. 1 Ogólna organizacja OUN Flashcards
Neurotrofiny gleju
- NGF - nerve growth factor
* BDNF - brain derived neurotrophic factor
Różnica między neuroprzekaźnikami i neuromodulatorami
skala czasowa działania:
• neuroprzekaźniki - milisekundy, sekundy
• neuromodulatory - minuty, godziny, dni
Miejsce syntezy substancji przekaźnikowych
- zazwyczaj zakończenia synaptyczne neuronów
* niekiedy ciało neuronu → transport aksonalny
Mechanizm wydzielania neuroprzekaźników
potencjał czynnościowy → napływ jonów Ca²⁺ → egzocytoza pęcherzyków synaptycznych → aktywacja receptorów/wychwyt/rozkład
Substancja sprzęgająca kanały wapniowe z pęcherzykami synaptycznymi
- białko neureksyna
* jest miejscem wiązania α-latrotoksyny
Miejsce działania jadu czarnej wdowy
- neureksyna
* jad czarnej wdowy zawiera α-latrotoksynę
Białka pęcherzykowe umożliwiające egzocytozę przekaźników
- synaptobrewina
- synaptotagmina
- SNAP-25
Białka błony presynaptycznej umożliwiające egzocytozę przekaźników
• syntaksyna
Substancje hydrolizujące synaptobrewinę
- tetanospazmina
* botulinotoksyna
Substancja umożliwiająca interakcję białek pęcherzyka i błony synaptycznej
• jony Ca²⁺
Mechanizmy działania neuroprzekaźników
- poprzez kanały jonowe
- poprzez białka G
- poprzez kinazy tyrozynowe
- poprzez wpływ na ekspresję genów
Skutki zahamowania cyklazy adenylanowej w neuronach
- hamowanie napływu Ca²⁺
* pobudzanie wypływu K⁺
Rodzaje substancji przekaźnikowych
- aminokwasy hamujące
- aminokwasy pobudzające
- aminy
- pochodne puryn i pirymidyn
- neuroprzekaźniki gazowe
- neuropeptydy
- inne
Aminokwasy hamujące - przedstawiciele
jednokarboksylowe: • GABA • glicyna • β-alanina • tauryna
Najbardziej rozpowszechniony mediator hamujący
GABA (w mózgu i w rdzeniu kręgowym)
Katalizator reakcji “kwas glutaminowy → GABA”
• dekarboksylaza kwasu glutaminowego
Katalizator reakcji “GABA → kwas glutaminowy”
- transaminaza GABA
* jest to reakcja wieloetapowa
Mediatory hamujące w mózgu
• głównie GABA
Mediatory hamujące w rdzeniu kręgowym
- GABA
* glicyna
Jonotropowe receptory GABA
- GABA A
* GABA C
Metabotropowe receptory GABA
• GABA B
Receptory będące kanałami jonowymi aktywowanymi ligandem
- rec. GABA A
- rec. nikotynowy
- rec. glicynowe
- rec. 5-HT₃A
Podjednostki tworzące receptor GABA A
pięć podjednostek:
• 2 × α (sześć rodzajów)
• 2 × β (trzy rodzaje)
• 1 × γ (trzy rodzaje)
Nieklasyczne podjednostki receptorów GABA
- GABA A - δ, ε, θ, π
* GABA C - σ (trzy rodzaje)
Miejsce występowania receptorów GABA C
• przede wszystkim siatkówka oka
Budowa przestrzenna podjednostki receptora GABA A
- duża N-końcowa domena zewn.
- 4 odcinki przezbłonowe
- duża domena wewnątrzkomórkowa
- mała C-końcowa domena zewn.
Mechanizm działania receptora GABA A
otwarcie kanału jonowego → napływ chlorków → hiperpolaryzacja neuronu → spadek pobudliwości
Najważniejsze miejsca wiążące na receptorze GABA A
- między α i β (osobne dla: GABA, barbituranów, alkoholu)
* między α i γ (benzodiazepiny)
Substancje działające na receptor GABA A
- alkohol
- barbiturany
- benzodiazepiny
- flumazenil
- GKS
- oleamid
- pikrotoksyna
- furosemid
- penicylina
Neurosteroidy
- pregnenolon i DHEA - zwiększają siłę działania GABA
* pochodne siarczanowe - hamują rec. GABA A
Oleamid
- amid kwasu tłuszczowego
- aktywuje rec. GABA A
- indukuje sen
Miejsce występowania receptorów GABA B
- głównie w rdzeniu kręgowym
* pre- i postsynaptycznie
Zakres działania receptora GABA B
- białko Gi → spadek cAMP
- otwarcie kanałów potasowych GIRK
- zamknięcie kanałów wapniowych
• presynaptycznie: hamowanie uwalniania GABA
Grupa kanałów GIRK
- G-protein-coupled inwardly rectifying K⁺ channels
- pełnią funkcję prostownika dokomórkowego
- sprawiają, że napływ K⁺ jest łatwiejszy niż ich wypływ
- są regulowane elektrochemicznym gradientem jonów K⁺
- jony magnezu zamykają światło kanału, mogą być usunięte np. poprzez białka G
Rodzaje substancji wywołujących drgawki
- hamujące syntezę GABA
- hamujące uwalnianie GABA i glicyny
- kompetytywni antagoniści rec. GABA A
- niekompetytywni antagoniści rec. GABA A
Substancje hamujące syntezę GABA
- allyloglicyna
* izoniazyd
Allyloglicyna
- inhibitor dekarboksylazy kwasu glutaminowego
- hamuje syntezę GABA
- wywołuje drgawki
Izoniazyd
- inhibitor kinazy pirydoksalowej
- lek przeciwgruźliczy
- hamuje syntezę GABA
- wywołuje drgawki
Substancje hamujące uwalnianie GABA i glicyny
• toksyna tężca
Toksyna tężca
- hamuje uwalnianie GABA i glicyny
* wywołuje drgawki
Kompetytywni antagoniści rec. GABA A
- bikukulina
* gabazyna
Bikukulina
- kompetytywny antagonista rec. GABA A
- wywołuje drgawki
- podobne: gabazyna
Gabazyna
- kompetytywny antagonista rec. GABA A
- wywołuje drgawki
- podobne: bikukulina
Niekompetytywni antagoniści rec. GABA A
• pikrotoksyna
Pikrotoksyna
- niekompetytywny antagonista rec. GABA A (bloker kanału chlorkowego)
- wywołuje drgawki
Rodzaje substancji hamujących drgawki
- inhibitor wychwytu GABA
- inhibitor rozkładu GABA
- agoniści rec. GABA A
Inhibitor wychwytu GABA
• tiagabina
Tiagabina
- inhibitor GAT-1 (hamuje wychwyt GABA)
* hamuje drgawki
Inhibitor rozkładu GABA
• wigabatryna
Wigabatryna
- inhibitor transaminazy GABA (hamuje rozkład GABA)
* hamuje drgawki
Przeciwdrgawkowi agoniści receptora GABA A
- gaboksadol
- muscymol
- benzodiazepiny
- barbiturany
Gaboksadol
- agonista rec. GABA A
* hamuje drgawki
Muscymol
- agonista rec. GABA A
- hamuje drgawki
• wywołuje psychozę → wycofany
Baklofen
- agonista rec. GABA B
- rozluźnia mięśnie szkieletowe
- stosowany w stanach spastyczności pourazowej
Rodzaje receptorów glicynowych
- wrażliwy na strychninę
* niewrażliwy na strychninę
Receptor wrażliwy na strychninę
- receptor glicynowy
- powiązany z kanałem chlorkowym
- efekt podobny do pobudzenia rec. GABA A
Receptor niewrażliwy na strychninę
- receptor glicynowy
* współdziała z rec. NMDA
Działanie pobudzające glicyny (aminokwasu hamującego)
receptor glicynowy niewrażliwy na strychninę jest obligatoryjnym współagonistą rec. NMDA
β-alanina
- aminokwas hamujący
- nie ma własnego receptora
- wiąże się z rec. GABA A, GABA C, glicynowymi
- blokuje białko GAT
Tauryna
- aminokwas hamujący
- działa na receptory taurynowe
- ma działanie neuroprotekcyjne (zapobiega ekscytotoksyczności)
- hiperpolaryzuje neurony w móżdżku i hipokampie
Aminokwasy pobudzające - przedstawiciele
dikarboksylowe:
• kwas glutaminowy
• kwas asparaginowy
Kwas asparaginowy
- aminokwas pobudzający
- ma działanie pomocnicze
- jego rola budzi wątpliwości
Jonotropowe receptory glutaminowe
- rec. NMDA (5 podtypów)
- rec. AMPA (4 podtypy)
- rec. kainowe (5 podtypów)
Zakres działania rec. NMDA
- pobudzanie napływu Ca²⁺
* pobudzanie wypływu K⁺
Zakres działania rec. AMPA
- pobudzanie napływu Na⁺
- pobudzanie wypływu K⁺
• tak samo działają rec. kainowe
Zakres działania rec. kainowych
- pobudzanie napływu Na⁺
- pobudzanie wypływu K⁺
• tak samo działają rec. AMPA
Domyślny stan receptorów NMDA
- konstytutywnie zablokowane przez jony magnezu
* aktywacja rec. AMPA → usunięcie jonów magnezu → umożliwienie działania kwasu glutaminowego na rec. NMDA
Metabotropowe rec. glutaminowe
• mGlu 1-8
Pobudzające receptory mGlu
- mGlu 1 i 5
* białko Gq → fosfolipaza C → IP₃, DAG, Ca²⁺
Hamujące receptory mGlu
- mGlu 2-4 i 6-8
* białko Gi → hamowanie cyklazy adenylanowej → ↓cAMP
Rola receptorów glutaminowych
- tworzenie pamięci, utrwalanie informacji (long-term potentiation)
- ekscytotoksyczność
Mechanizm ekscytotoksyczności
długotrwała, silna aktywacja rec. NMDA → nadmierny wzrost [Ca²⁺]i → aktywacja enzymów → uszkodzenie mitochondriów → apoptoza
Neuroprzekaźniki aminowe - przedstawiciele
- acetylocholina
- dopamina
- noradrenalina
- serotonina
- histamina
Receptory acetylocholinowe w OUN
- rec. muskarynowe (M₁ - M₅)
* rec. nikotynowe (liczne podtypy)
Pobudzające receptory muskarynowe w OUN
- M₁, M₃, M₅ (nieparzyste)
- białko Gq → fosfolipaza C → IP₃, DAG, Ca²⁺
• odpowiadają za świadomość i pamięć
Hamujące receptory muskarynowe w OUN
- M₂, M₄ (parzyste)
- białko Gi → hamowanie cyklazy adenylanowej → ↓cAMP
• hamują wydzielanie neuroprzekaźników
Receptory nikotynowe w OUN - działanie
• wzrost przepuszczalności dla jonów Na i Ca
- pobudzanie wydzielania neuroprzekaźników
- przyczyna uzależnienia od nikotyny
Receptory nikotynowe w OUN - rola
- wpływ na świadomość i pamięć
- regulacja snu
- regulacja nastroju
- pobudzanie neuronów motorycznych
Choroby związane z zaburzeniami sygnalizacji cholinergicznej
- choroba Alzheimera
* choroba Parkinsona
Najbardziej rozpowszechniona monoamina w OUN
dopamina
Pobudzające receptory dopaminowe
- D₁ i D₅
* białko Gs → cyklaza adenylanowa → ↑cAMP
Hamujące receptory dopaminowe
- D₂, D₃, D₄
* białko Gi → hamowanie cyklazy adenylanowej → ↓cAMP
Rola dopaminy w OUN
- uczucia i emocje (układ limbiczny)
- neurony motoryczne (istota czarna)
- hamowanie uwalniania prolaktyny (szlak guzowo-lejkowy)
Choroby związane z zaburzeniami sygnalizacji dopaminergicznej
- schizofrenia
- choroba Parkinsona
- hiperprolaktynemia
Receptory adrenergiczne w OUN
- α₁, α₂
* β₁, β₂
Receptory α₁ w OUN
- postsynaptyczne receptory pobudzające
- białko Gq → fosfolipaza C → IP₃, DAG, Ca²⁺
• stymulacja jąder ukł. autonomicznego w pniu mózgu
Receptory α₂ w OUN
- presynaptyczne receptory hamujące
- białko Gi → hamowanie cyklazy adenylanowej → ↓cAMP
• hamowanie uwalniania noradrenaliny
Choroby związane z zaburzeniami sygnalizacji adrenergicznej
- choroba afektywna dwubiegunowa
- nadciśnienie tętnicze
- uzależnienie od amfetaminy i kokainy
Receptory β w OUN
- receptory pobudzające
- białko Gs → cyklaza adenylanowa → ↑cAMP
• stymulacja neuronów kory mózgowej, układu limbicznego, jądra półleżącego
Rodziny receptorów serotoninowych
- 5-HT₁ (Gi)
- 5-HT₂ (Gq)
- 5-HT₃ (jonotropowe)
- 5-HT₄ (Gs)
- 5-HT₅ (Gi)
- 5-HT₆ (Gs)
- 5-HT₇ (Gs)
Presynaptyczny receptor serotoninowy
- 5-HT₁D
* hamuje dalszy wyrzut serotoniny
Hamujące receptory serotoninowe
- 5-HT₁
* 5-HT₅
Choroby związane z zaburzeniami sygnalizacji serotoninergicznej
- depresja
- lęk
- migrena
- nudności i wymioty
- zespół jelita drażliwego
Pochodne puryn i pirymidyn w OUN - przedstawiciele
- adenozyna, ADP, ATP
* UDP, UTP
Receptory A wg starej nomenklatury
P₁
Receptory adenozynowe w OUN
- A₁
- A₂A
- A₂B
- A₃
Receptor A₁
- hamuje cyklazę adenylanową
* pobudza fosfolipazę C
Receptor A₂A
• pobudza cyklazę adenylanową
Rola adenozyny w OUN
- modulacja uwalniania neuroprzekaźników
* neuroprotekcja (przeciwdziałanie ekscytotoksyczności)
Receptory dla nukleotydów w OUN
- P₂X (jonotropowe)
* P₂Y (metabotropowe)
Podrodziny receptorów P₂Y
- P₂Y₁ (1, 2, 4, 6, 11)
* P₂Y₁₂ (12, 13, 14)
Receptory P₂Y - mechanizm działania
- P₂Y₁₂ hamuje cyklazę adenylanową (Gi)
* pozostałe aktywują fosfolipazę C (Gq)
Nukleotydy w OUN - rola
- neuroprotekcja
- ból neuropatyczny
- bóle migrenowe
- komunikacja neurony-astrocyty
Neuroprzekaźniki gazowe - przedstawiciele
- NO
* CO
NO w OUN - rola
- uczenie się, pamięć
- plastyczność synaps
- regulacja odżywiania
- regulacja snu
- regulacja funkcji seksualnych
• właściwości neurotroficzne
Które izoformy syntazy NO występują w OUN?
Wszystkie.
Enzymy produkujące CO
- indukowalna HO-1
* konstytutywna HO-2
CO w OUN - rola
- neuroprotekcja
* działanie przeciwzapalne
Interakcja między NO i CO
↑NO → indukcja HO-1 → ↓NO
Neuropeptydy - przedstawiciele
- enkefaliny
- endorfiny
- dynorfiny
- tachykininy
- substancja P
Endogenne kannabinoidy - przedstawiciele
- anandamid
* 2-arachidonyloglicerol
Receptory kannabinoidowe
- CB₁ (w OUN)
* CB₂ (na komórkach układu immunologicznego)
Mechanizm działania receptorów kannabinoidowych
białko Gi → hamowanie cyklazy adenylanowej → ↓cAMP
Syntetyczne leki kannabinoidowe - przedstawiciele
- nabilon
* dronabinol
Syntetyczne leki kannabinoidowe - efekty
- analgezja
* działanie przeciwwymiotne
Kannabinoid znajdowany w konopiach siewnych
tetrahydrokannabinol (THC)