2.13 Zaburzenia układu pozapiramidowego Flashcards
Patogeneza choroby Parkinsona
- oksydacja dopaminy → powstawanie toksycznych metabolitów
- uszkodzenie neuronów dopaminergicznych szlaku “istota czarna - prążkowie”
- względna przewaga neuronów cholinergicznych z prążkowia
Objawy choroby Parkinsona
- hipokineza
- maskowaty wyraz twarzy
- drżenie spoczynkowe
- sztywność mięśniowa
Leczenie choroby Parkinsona - grupy leków
- prekursory dopaminy
- agoniści rec. dopaminowych
- inhibitory metabolizmu lewodopy i dopaminy
- leki cholinolityczne
- inne
Prekursory dopaminy - przedstawiciele
• lewodopa
Dopamina - zastosowanie
- nie jest stosowana w leczeniu
* powód: jest polarna - nie przenika do OUN
Lewodopa - zastosowanie
- najskuteczniejszy lek w chorobie Parkinsona
* bezpośredni prekursor dopaminy
Lewodopa - mechanizm działania
- wnika do OUN poprzez transporter dla aminokwasów obojętnych
- posiłek bogatobiałkowy poprzez kompetycję zmniejsza wchłanianie lewodopy
- w OUN dekarboksylaza aminokwasów aromatycznych metabolizuje lewodopę do dopaminy
Droga wejścia lewodopy do OUN
Transporter dla aminokwasów obojętnych
Enzym katalizujący przemianę lewodopy w dopaminę
Dekarboksylaza aminokwasów aromatycznych
Lewodopa - problemy
- po kilku latach przyjmowania skuteczność wyraźnie spada
- działania niepożądane na obwodzie
- działania niepożądane w OUN
Spadek skuteczności lewodopy - mechanizm
dawkowanie nie odzwierciedla fizjologicznego rytmu produkcji dopaminy →
→ down-regulacja postsynaptycznych rec. dopaminowych →
→ spadek intensywności sygnalizacji wewnątrzkomórkowej
Lewodopa - działania niepożądane na obwodzie
- rozszerzenie naczyń → hipotonia ortostatyczna
* nudności
Lewodopa - ochrona przed działaniami niepożądanymi na obwodzie
- podawanie karbidopy w połączeniu z lewodopą
* stosunek karbidopa:lewodopa 1:10
Karbidopa - działanie
- inhibitor dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych
- nie przechodzi przez barierę krew-mózg
- chroni lewodopę przed metabolizmem na obwodzie
Lewodopa - działania niepożądane w OUN
- ataki psychozy
- zjawisko “on-off”
- dyskinezy
Zjawisko “on-off”
- naprzemienne okresy “on” (kontroli objawów) i “off” (powrotu objawów)
- mechanizm: down-regulacja postsynaptycznych rec. dopaminowych
- w okresie “on” pojawiają się dyskinezy (rytmiczne ruchy głowy i tułowia)
Jatrogenny parkinsonizm polekowy - przyczyna
- podawanie leków przeciwpsychotycznych
* leki przeciwpsychotyczne to antagoniści rec. dopaminowych
Agoniści rec. dopaminowych - przedstawiciele
- bromokryptyna
- pergolid
- pramipeksol
- ropinirol
- pirybedyl
- rotygotyna
- apomorfina
Bromokryptyna
- alkaloid sporyszu
- antagonista D₁
- agonista D₂
Pergolid
- alkaloid sporyszu
* agonista receptorów D₁ i D₂
Pramipeksol
- agonista rec. dopaminowych
- działa słabiej na D₂ niż na D₃
- podobne: ropinirol
Ropinirol
- agonista rec. dopaminowych
- działa słabiej na D₂ niż na D₃
- podobne: pramipeksol
Pirybedyl
- agonista rec. dopaminowych
* działa w równym stopniu na D₂ i D₃
Rotygotyna
- agonista rec. dopaminowych
* występuje w formie plastrów
Apomorfina
- agonista rec. dopaminowych
- występuje w formie iniekcji
- szybko znosi silne objawy hipokinezy
Agoniści rec. dopaminowych - działania niepożądane
• sedacja • efekt propsychotyczny (halucynacje) • działanie alkaloidów sporyszu: ∙ niedociśnienie ∙ nudności ∙ obrzęki
Działania niepożądane alkaloidów sporyszu
- niedociśnienie
- nudności
- obrzęki
Agoniści rec. dopaminowych - zależność od karboksylazy
- metabolizm tych leków jest niezależny od karboksylazy
* można podawać je w późnych stadiach choroby
Inhibitory metabolizmu lewodopy i dopaminy - grupy leków
- inhibitory MAO-B
* inhibitory COMT
MAO-B
- monoaminooksydaza typu B
* rozkłada dopaminę
COMT
- katecholo-O-metylotransferaza
* rozkłada lewodopę
Inhibitory MAO-B - przedstawiciele
- selegilina
* rasagilina
Selegilina
- inhibitor MAO-B
- podawana samodzielnie lub razem z lewodopą
- jej metabolitem jest amfetamina
Amfetamina
- jest metabolitem selegiliny
* wywołuje bezsenność i niepokój
Inhibitory COMT - przedstawiciele
- tolkapon
* entakapon
Tolkapon
- inhibitor COMT
- działa w OUN i na obwodzie
- hepatotoksyczny
Entakapon
- inhibitor COMT
* działa tylko na obwodzie
Inhibitory COMT - działania niepożądane
- nudności
- biegunka
- hepatotoksyczność (tolkapon)
Inhibitory MAO i COMT - działanie
- hamowanie rozkładu dopaminy → zwiększenie jej dostępności
* mogą być stosowane razem z karbidopą
Leki cholinolityczne w chorobie Parkinsona - przedstawiciele
- benzatropina
- triheksyfenidyl
- biperyden
Leki cholinolityczne w chorobie Parkinsona - mechanizm
- przechodzą przez barierę krew-mózg
* hamują receptory muskarynowe
Leki cholinolityczne w chorobie Parkinsona - łagodzone objawy
- głównie drżenie mięśniowe
- sztywność mięśniowa
- hipokineza
Benzatropina
- lek cholinolityczny
- stosowany pomocniczo w chorobie Parkinsona
- może być stosowany w parkinsonizmie polekowym
- podobne: triheksyfenidyl, biperyden
Triheksyfenidyl
- lek cholinolityczny
- stosowany pomocniczo w chorobie Parkinsona
- może być stosowany w parkinsonizmie polekowym
- podobne: benzatropina, biperyden
Biperyden
- lek cholinolityczny
- stosowany pomocniczo w chorobie Parkinsona
- może być stosowany w parkinsonizmie polekowym
- podobne: benzatropina, triheksyfenidyl
Amantadyna
- lek przeciwwirusowy w grypie, ale jest używany w chorobie Parkinsona
- dobrze tolerowany
- mniej skuteczny niż lewodopa
Amantadyna - działanie
- nasila uwalnianie dopaminy
- hamuje wychwyt presynaptyczny dopaminy
- blokuje uwalnianie ACh za pośrednictwem receptorów NMDA
Amantadyna - działania niepożądane
- zaburzenia snu
- pobudzenie psychomotoryczne
- zatrzymanie moczu
- sinica marmurkowata skóry
- wydłużenie odstępu QT
Amantadyna - skuteczność
- środek dobrze tolerowany
* mniej skuteczny niż lewodopa
IPXO66
- preparat lewodopy o przedłużonym okresie aktywności
- może być podawany 3x zamiast 5x dziennie
- mniejsze wahania stężenia lewodopy → mniejsze dyskinezy
Fipamezol
- antagonista rec. α₂
* zmniejsza dyskinezy
Preladenant
- antagonista rec. adenozynowych A₂A
- pobudza sygnalizację dopaminergiczną
- wspomaga leczenie lewodopą
- nieskuteczny, wycofany
Kierunki terapii genowej choroby Parkinsona
- neurturyna
- dekarboksylaza kwasu glutaminowego
- hydroksylaza tyrozyny
Patogeneza choroby Huntingtona
- nadmiar stymulacji dopaminergicznej w prążkowiu
* degeneracja neuronów GABA-ergicznych w prążkowiu
Leki stosowane w chorobie Huntingtona - przedstawiciele
- haloperydol
- diazepam
- tetrabenazyna
- rezerpina
Haloperydol
• lek stosowany w chorobie Huntingtona:
∙ przeciwdziałanie efektom dopaminy
∙ kontrola psychozy
Diazepam
• lek stosowany w chorobie Huntingtona:
∙ stymulacja sygnalizacji GABA-ergicznej
VMAT2
• vesicular monoamine transporter 2
(pęcherzykowy transporter monoamin typu 2)
• odpowiada za wydzielanie dopaminy z błony presynaptycznej
Tetrabenazyna
- lek stosowany w chorobie Huntingtona
* odwracalny inhibitor VMAT2
Rezerpina
- lek stosowany w chorobie Huntingtona
* nieodwracalny inhibitor VMAT2
Inhibitory VMAT2 - działania niepożądane
- depresja
* niedociśnienie
Patogeneza stwardnienia zanikowego bocznego (ALS)
• zazwyczaj nieznana
• niekiedy mutacje:
∙ w genie dla dysmutazy ponadtlenkowej
∙ w genach dla białek wiążących się z DNA
Leczenie stwardnienia zanikowego bocznego - przedstawiciele
- ryluzol
* baklofen
Ryluzol
• jedyny lek skuteczny w ALS:
∙ blokuje uwalnianie kwasu glutaminowego
∙ jest antagonistą postsynaptycznych receptorów NMDA
∙ jest antagonistą postsynaptycznych receptorów kainowych
∙ hamuje przewodnictwo w kanałach NaV
Baklofen
• lek stosowany objawowo w ALS:
∙ agonista receptorów GABA B
∙ znosi bolesną spastyczność mięśni
Joflupan
- środek mający powinowactwo do presynaptycznych transporterów dopaminy
- diagnostyka ch Parkinsona
Rasagilina
- inhibitor MAO0B
- podawana samodzielnie lub razem z lewodopą
- nie jest metabolizowana do amfy
Walbenazyna
- hamuje rec. VMAT2
- zmniejsza uwalnianie dopaminy
- redukuje nadwrażliwość
- leczenie dyskinez późnych
Pimawanseryna
- odwrotny agonista 5-HT5a i 5-HT2c
* leczenie halucynacji i iluzji w Parkinsonie
Leczenie rdzeniowego zaniku mieśni
• nusinersen
Nusinersen
- antysensowny oligonukleotyd
- zmienia alternetywny splicing genu SMN2
- leczenie rdzenowego zaniku mięśni
- wstrzyknięcia dokanałowe co 4 msc
Leczenie stwardnienia rozsianego
- mitoksantron
- triamcynolon
- interferon beta-1a
- interferon beta-1b
- octan glatyrameru
- natalizumab
- fingolimod
- teryflunomid
- fumaran dimetylu
- famprydyna
- alemtuzumab
- daklizumab
Mitoksantron
- chemioterapeutyk przeciwnowotworowy
- leczenie postępującego stwardnienia rozsianego
- kardiotoksyczny
Traimcynolon
- GKS
* leczenie stwardnienia rozsianego
Interferon beta-1a, beta-1b
- zmniejszają liczbę kom. zapalnych
- zwiększają produkcję neuroprotekcyjnego nerwowego czynnika wzrostu (NGF)
- leczenie stwardnienia rozsianego
- działania niepożądane: grypopodobne, leukopenia, objawy skórne podobne do tocznia
Octan glatyrameru
- polimer z reszt aminokwasów spotykanych w zasadowym białku mieliny (MBP)
- leczenie stwardnienia rozsianego
- układ immunologiczny atakuje octan glatyrameru zamiast białek mieliny
- działania niepożądane: rumień miejscowy, obj. grypopodobne, alergia
Natalizumab
- Ig p/molekule adhezyjnej, intergynie alfa4
- stosowana w stwardnieniu rozsianym, ch Leśniowskiego-Crohna
- hamuje przenikanie kom. zapalnych przez BBB
- niepożądane: razem z innymi lekami powoduje wieloogniskową leukoencefalopatię, w monoterapii bezpieczny
Fingolimod
- moduluje rec. dla sfingozyno-1-fosforanu
- sekwestruje limfocyty w węzłąch - nie mogą brać udziału w reakcji autoimmunologicznej
- leczenie stwardnienia rozsianego
- działanie niepoządane: krwotoczne ogniskowe zapalenie mózgu, obrzęk plamki
Teryflunomid
- aktywny metabolit leflunomidu
- blokuje syntezę pirymidyn
- hamuje proliferację lim T
- hamuje czynnik transkrypcyjny NF-kB
- leczenie stwardnienia rozsianego
- działania niepożądane: hepatotoksyczność, wzrost CTK, leukopenia, zaburzenia żj
Dimetylofumaran
- aktywuje czynnik transkrypcyjny Nrf2
- agonista rec. nikotynowych
- leczenie stwardnienia rozsianego
- działania niepoządane: ogniskowa leukoencefalopatia, alergie
Famprydyna
- bloker kanałów potasowych
- wzmacnia potencjał czynnościowy w aksonach beaz osłonek
- łagodzenie zaburzeń chodu w stwardnieniu rozsianym
- działania niepozadne: UTI
Alemtuzumab
- Ig p/CD52 na dojrzałych limfocytach
- leczenie stwardnienia rozsianego
- działania niepożądane: podatność na infekcje
Daklizumab
- Ig p/CD25 na lim T
- hamuje przyłączenie IL2
- leczenie stwardnienia rozsianego
Miorelaksanty
- baklofen
- tyzanidyna
- diazepam
- cyklobenzapryna
- dantrolen
Baklofen
- agonsta rec. GABAb
* leczenie bolesnych skurczy mięśni
Tyzanidyna
- środek zwiotczający mieśnie szkieletowe działający ośrodkowo
- działa na rdzeń kręgowy
- zmniejsza nadmierne napięcie mięśniowe
- leczenie skurczy mieśni związanych z kręgosłupem, nadmiernego napięcia mieśnie w stwardnieniu rosianym, przewlekłych chorobach rdzenia kręgowego, chorobach zwyrodnieniowych rdzenia kręgowego, mózgowym porażeniu dziecięcym, następstwach udaru
