3.13 Leki przeciwgrzybicze Flashcards
Przyczyny wzrostu częstości grzybic
- AIDS
- leki przeciwnowotworowe
- leki immunosupresyjne
- antybiotyki o szerokim spektrum
Leki stosowane w grzybicach narządowych - przedstawiciele
- amfoterycyna B
- flucytozyna
- azole
- echinokandyny
Leki stosowane w grzybicach powierzchownych - przedstawiciele
- gryzeofulwina
- terbinafina
- naftyfina
- nystatyna
- natamycyna
- niektóre azole
Unikalne cechy grzybów
- ergosterol zamiast cholesterolu w błonie komórkowej
- chityna w ścianie komórkowej
- polimery glukanu w ścianie komórkowej
Leki używane w zakażeniu Pneumocystis jirovecii - przedstawiciele
- ko-trymoksazol
* pentamidyna
Amfoterycyna B - charakterystyka
- lek przeciwgrzybiczy
- polienowy makrolid
- wytwarzany przez Streptomyces nodosus
- nierozpuszczalny w wodzie
Amfoterycyna B - postaci
• dożylna (koloidalna mieszanina z deoksycholanem sodu) • postaci liposomalne: ∙ sfery ∙ dyski ∙ taśmy
Zalety postaci liposomalnej amfoterycyny B
- nieco lepsza skuteczność
- mniejsza toksyczność natychmiastowa
- mniejsza nefrotoksyczność
Wady postaci liposomalnej amfoterycyny B
- 20-100 razy wyższa cena
* niska skuteczność w grzybicach OUN i dróg moczowych
Amfoterycyna B - mechanizm działania
- działanie grzybobójcze
* lek łączy się z ergosterolem → tworzenie się porów w błonie komórkowej → wypływ jonów i białek z komórki
Amfoterycyna B - mechanizmy oporności
- ↓ zawartości ergosterolu w błonach
* zmiana struktury ergosterolu
Amfoterycyna B - spektrum
• bardzo szerokie spektrum - leiszamnioza - Candida sp. - Cryptococcus neoformans - Histoplasma capsulatum - Blastomyces dermatitidis - Coccidioides immitis - Aspergillus fumigatus - Mucor • gatunki oporne: - Candida lusitaniae - Pseudallescheria boydii
Amfoterycyna B - zastosowanie
• indukcja leczenia ciężkich grzybic układowych • miejscowo: ∙ grzybicze owrzodzenie rogówki ∙ grzybicze zapalenie stawu ∙ kandyduria • leiszmanioza
Amfoterycyna B w tkankach
- nie wchłania się z przewodu pokarmowego
- dobrze penetruje do większości tkanek
- słabo penetruje do OUN (ale można podać do CSF)
Amfoterycyna B - interakcje
• azole hamują jej działanie (bo hamują syntezę ergosterolu)
Amfoterycyna B - działania niepożądane natychmiastowe
- gorączka, dreszcze
- skurcze mięśniowe
- nudności i wymioty
- bóle głowy
- ↓ CTK
Łagodzenie niepożądanych skutków podania amfoterycyny B
- wolniejsze podawanie leku
- paracetamol
- antagoniści rec. H₁
- GKS
Amfoterycyna B - działania niepożądane rozwijające się powoli
- nefrotoksyczność - spadek K, Mg
- hepatotoksyczność
- anemia (spadek EPO)
- objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych przy podaniu do CSF
Objawy nefrotoksyczności amfoterycyny B
- kwasica cewkowa
- masywna utrata K⁺ i Mg²⁺
- anemia (bo spadek EPO)
- zapobieganie: wlew 0,9% NaCl
Flucytozyna - charakterystyka
- lek grzybostatyczny
- syntetyczny analog pirymidyny
- z reguły stosowany razem z amfoterycyną B
Flucytozyna - mechanizm działania
- działanie grzybostatyczne
- lek wychwytywany jest przez komórki grzyba przy udziale permeazy cytozynowej → przekształcany do fluorouracylu → przekształcany do FdUMP i FUTP
Działanie metabolitów flucytozyny
- FdUMP - hamuje syntezę DNA
* FUTP - hamuje syntezę RNA
Flucytozyna - mechanizmy oporności
• zmiany w metabolizmie leku do aktywnych pochodnych
Flucytozyna - spektrum
- Cryptococcus neoformans
- Candida
- rzadziej Aspergillus
- grzyby wywołujące chromomikozę - po zadrapaniu kolcem
Flucytozyna - zastosowanie
- kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
* zapalenie wsierdzia wywołane przez Candida
Flucytozyna - działania niepożądane
- uszkodzenie szpiku kostnego (+konsekwencje)
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- zmiany skórne
- uszkodzenie wątroby
Azole o budowie imidazolowej - przedstawiciele
- ketokonazol
- mikonazol
- klotrymazol
Azole o budowie triazoli - przedstawiciele
- itrakonazol
- flukonazol
- worykonazol
- pozakonazol
Azole - mechanizm działania
- hamowanie CYP51 cytochromu P450 grzyba (enzym ten przekształca lanosterol w ergosterol)
- triazole są bardziej wybiórcze niż imidazole
Azole - spektrum
- Candida
- Cryptococcus neoformans
- Coccidioides immitis
- Blastomyces
- Histoplasma
- dermatofity
• itrakonazol, worykonazol i pozakonazol działają również na Aspergillus i Pseudoallescheria boydii
Azole - działania niepożądane
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- ↑AspAT, ↑AlAT, zapalenie wątroby
- blokowanie metabolizmu hormonów (np. ginekomastia)
Azole używane tylko w grzybicach powierzchownych - przedstawiciele
- klotrymazol
- ekonazol
- sertakonazol
- bifonazol
- mikonazol
Azole podawane dożylnie - przedstawiciele
- flukonazol
- itrakonazol
- worykonazol
Azole podawane doustnie - przedstawiciele
- ketokonazol
- flukonazol
- itrakonazol
- worykonazol
- pozakonazol
Ketokonazol - charakterystyka
- pierwszy azol stosowany do leczenia grzybic
- stosowany doustnie lub w formie szamponu
- silnie hamuje cytochrom P450
Flukonazol - charakterystyka
- najczęściej używany azol
- stosowany dożylnie lub doustnie (łatwo się wchłania)
- dobrze penetruje do OUN
- słabo hamuje cytochrom P450
Flukonazol - spektrum
- Candida albicans
- Candida parapsilosis
- Candida glabrata (słabo)
Flukonazol - gatunki oporne
- Candida krusei
- Aspergillus
- Blastomyces
Lek z wyboru w grzybicach OUN
Flukonazol
Itrakonazol - charakterystyka
- stosowany dożylnie lub doustnie
- słabo penetruje do OUN
- silnie hamuje cytochrom P450
Itrakonazol - spektrum
- Aspergillus
- Blastomyces
- Candida (słabo)
Worykonazol - charakterystyka
- stosowany dożylnie lub doustnie (łatwo się wchłania)
- dobrze penetruje do OUN
- nie wydala się z moczem (nie do grzybic układu moczowego)
- słabo hamuje cytochrom P450
Worykonazol - spektrum
- Candida
- Aspergillus
- Scedosporium
- Fusarium
Worykonazol - objawy niepożądane
- zaburzenia widzenia barw
- zaburzenia ostrości widzenia
- zaburzenia jasności widzenia
- liczne interakcje (hamuje różne enzymy)
Pozakonazol - charakterystyka
- nowy azol o szerokim spektrum
- stosowany doustnie
- silnie hamuje cytochrom P450
Pozakonazol - spektrum
- Candida
- Aspergillus
- Fusarium
- Madurella
- Coccidioides immitis
- Fonsecaea pedrosoi
Pozakonazol - zastosowanie
- leczenie inwazyjnych grzybic
- profilaktycznie w neutropenii
- profilaktycznie po przeszczepie szpiku
Pozakonazol - interakcje
Lek ten hamuje CYP3A4 - nie należy go stosować z lekami metabolizowanymi przez tę izoformę cytochromu P450, przedłużającymi odstęp QT:
∙ chinidyną
∙ cyzaprydem
∙ halofantryną
Echinokandyny - przedstawiciele
- kaspo-fungina
- mika-fungina
- anidula-fungina
Echinokandyny - charakterystyka
- acylowane cykliczne peptydy
- stosowane pozajelitowo
- słabo penetrują do OUN
- nie wydalają się z moczem
Echinokandyny - mechanizm działania
- działanie grzybobójcze
* hamowanie syntezy β(1-3)glukanu ściany grzyba
Echinokandyny - spektrum
- Candida
* Aspergillus
Echinokandyny - gatunki oporne
• Cryptococcus neoformans
Echinokandyny - zastosowanie
- zakażenia Candida (opornymi na flukonazol)
* zakażenia Aspergillus (opornymi na inne leki)
Echinokandyny - działania niepożądane
- zaczerwienienie skóry
* zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Kaspofungina - działania niepożądane
• uszkodzenie wątroby (po podaniu z cyklosporyną)
• wspólne dla echinokandyn:
∙ zaczerwienienie skóry
∙ zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Mikafungina - działania niepożądane
• hamowanie metabolizmu nifedypiny, cyklosporyny i syrolimusu
• wspólne dla echinokandyn:
∙ zaczerwienienie skóry
∙ zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Anidulafungina - działania niepożądane
• degranulacja mastocytów: ∙ świąd ∙ pokrzywka ∙ skurcz oskrzeli (rzadko) • wspólne dla echinokandyn: ∙ zaczerwienienie skóry ∙ zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Inhibitory epoksydazy skwalenowej - przedstawiciele
- terbinafina
- naftyfina
- butenafina
- tolnaftat
Inhibitory epoksydazy skwalenowej - mechanizm działania
- działanie grzybobójcze
- hamowanie epoksydazy skwalenowej → hamowanie przekształcania skwalenu w lanosterol → hamowanie syntezy ergosterolu, nagromadzenie toksycznego skwalenu
Inhibitory epoksydazy skwalenowej - zastosowanie
- grzybica skóry
* grzybica paznokci
Terbinafina - sposób podawania
- doustnie
* miejscowo na skórę
Terbinafina - działania niepożądane
- bóle głowy
- zaburzenia smaku
- łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Naftyfina - sposób podawania
• miejscowo na skórę/paznokcie
Gryzeofulwina - charakterystyka
- lek przeciwgrzybiczy, wytwarzany przez Penicillium
- niejasny mechanizm działania
- stosowany w grzybicy skóry (Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton)
- kumuluje się w naskórku, zapobiegając zakażeniu włosów/paznokci/nowych warstw naskórka
Gryzeofulwina - mechanizm działania
- działanie grzybostatyczne
* zaburzanie funkcji mikrotubul i wrzeciona mitotycznego (dokładny mechanizm nieznany)
Gryzeofulwina - sposób podawania
• doustnie
∙ lek nierozpuszczalny w wodzie
∙ pożywienie bogate w tłuszcz nasila wchłanianie
Gryzeofulwina - działania niepożądane
- reakcje alergiczne (typu choroby posurowiczej)
- fotosensytyzacja
- zaburzenia OUN
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- uszkodzenie wątroby
- indukcja enzymów wątrobowych (↓ skuteczności warfaryny i doustnej antykoncepcji)
- działanie teratogenne
Nystatyna i natamycyna - charakterystyka
- polienowe makrolidy przeciwgrzybicze
* toksyczne, nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego
Nystatyna i natamycyna - mechanizm działania
- działanie grzybobójcze
* lek łączy się z ergosterolem → tworzenie się porów w błonie komórkowej → wypływ jonów i białek z komórki
Nystatyna i natamycyna - spektrum
- grzyby: Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium
* pierwotniaki: Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia
Nystatyna i natamycyna - sposób podawania
- miejscowo na skórę i błony śluzowe
- dopochwowo
- doustnie w grzybicach układu pokarmowego
Nystatyna i natamycyna - działania niepożądane
• miejscowe zaczerwienienie • świąd • po podaniu doustnym nystatyny: ∙ nudności i wymioty ∙ reakcje alergiczne (b. rzadko zespół Stevensa-Johnsona)
Cyklopiroks - charakterystyka
- pochodna pirydynonu o działaniu przeciwgrzybiczym
* słabe działanie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne (g+,-, mikoplazmy)
Cyklopiroks - mechanizm działania
- hamowanie transportu Leu do komórki grzyba
- nasilanie tworzenia wolnych rodników
- uszkadzanie błony komórkowej
• dokładny mechanizm nieznany
Cyklopiroks - sposób podawania
- miejscowo na skórę i paznokcie
* dopochwowo - kandydoza
Cyklopiroks - działania niepożądane
- świąd
* podrażnienie skóry
Isawukonazol
- prolek - siarczan isawukonazolu
- spektrum: Candida, Asper, Crypto, mukormykoza
- hamuje CYP3A4 i interakcje
Klotrymazol i mikonazol
• miejscowo na grzybice powierzchowne
Tawaborol
- inhibitor syntetazy leucylo-tRNA
- hamuje synteze białek
- miejscowo na grzybicę paznokci
- NPŹ: skórne
