4.3 Metabolizm węglowodanów Flashcards
Produkcja insuliny
- synteza insuliny zachodzi w komórkach β wysp trzustkowych
- po syntezie ze środka łańcucha polipeptydowego odcinany jest fragment C
- finalny hormon składa się z podjednostek A i B, połączonych mostkami disiarczkowymi
- stężenie fragmentu C odzwierciedla stężenie insuliny endogennej
Charakterystyka wydzielania insuliny
- proces: egzocytoza
- czynnik stymulujący: napływ Ca²⁺ do komórek β
- postać: heksamery zawierające jony cynku
Działanie insuliny na narządy
- mięśnie (↑ wychwytu aa, ↑ syntezy białek, ↑ glikogenogenezy, ↑ spalania glukozy)
- tkanka tłuszczowa (↑ wychwytu i gromadzenia tłuszczów)
- wątroba (↑ glikogenogenezy, ↑ lipogenezy)
Najważniejsze transportery glukozy
- GLUT4 (w tkance tłuszczowej i mięśniowej)
* GLUT1 (w OUN)
Mechanizm działania insuliny
- rekrutacja GLUT4 do błony komórkowej → stymulacja wejścia glukozy do komórek
- aktywacja pompy Na/K (ryzyko hipokaliemii przy szybkim wlewie)
Szlaki przemieszczenia GLUT4 do błony komórkowej
- szlak kaweolarny
* szlak niekaweolarny
Szlak kaweolarny przemieszczenia GLUT4 do błony komórkowej - uczestnicy
- kaweolarny kompleks sygnałowy flotyliny
- domeny SH2
- białko adapterowe CrkII
- białko wymiany nukleotydów guaninowych C3G
- małe białko G-TC10
Szlak niekaweolarny przemieszczenia GLUT4 do błony komórkowej - uczestnicy
- kinaza PI3
* białko Akt
Charakterystyka rozkładu insuliny
- okres półtrwania: 40 minut
- miejsce: wątroba i nerki
- enzym: insulinaza
Amylina
- polipeptyd wydzielany razem z insuliną z kom beta
- działa synergistycznie z insuliną
- hamuje wydzielanie glukagonu i insuliny
Glukagon
• polipeptyd produkowany w komórkach α wysp trzustkowych • działa antagonistycznie do insuliny • zastosowanie: ∙ hipoglikemia ∙ przedawkowanie insuliny ∙ przedawkowanie β-blokerów
Typy cukrzycy
- typ 1. (bezwzględny niedobór insuliny)
- typ 2. (zmniejszona wrażliwość tkanek na insulinę)
- MODY (uwarunkowana genetycznie)
- LADA (autoimmunologiczna w wieku dorosłym)
- cukrzyca ciężarnych
Leki mające zatrzymać rozwój cukrzycy typu 1. w “okresie miesiąca miodowego” - przedstawiciele
- alfa₁-antytrypsyna
- kanakinumab
- anakinra
- rylonacept
Alfa₁-antytrypsyna
- lek o działaniu przeciwzapalnym i hamującym proteinazy
* lek mający hamować rozwój cukrzycy
Kanakinumab
- przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-1β
* lek mający hamować rozwój cukrzycy
Anakinra
- antagonista receptora IL-1β
* lek mający hamować rozwój cukrzycy
Rylonacept
- fuzja fragmentu receptora IL-1 i przeciwciała przeciwko IL-1
- lek mający hamować rozwój cukrzycy
Powikłania cukrzycy
- choroby układu krążenia
- nadciśnienie tętnicze
- retinopatia
- nefropatia
- neuropatia
- stopa cukrzycowa
- dyslipidemia
- otyłość
Wskaźnik średniej glikemii
- poziom hemoglobiny glikowanej (HbA₁c)
- odzwierciedla średni poziom glikemii do 3 miesięcy wstecz
- prawidłowo < 7%
Formy podawania insuliny
- podskórna
* wziewna (równie skuteczna, ale droższa → wycofana)
Insuliny krótko i szybko działające - charakterystyka
- są to insuliny modyfikowane genetycznie
* zmniejszają zdolność insuliny do tworzenia heksamerów, co przyspiesza początek ich działania
Insuliny krótko i szybko działające - przedstawiciele
- insulina lispro
- insulina aspart
- insulina glulizynowa
Insuliny długo działające - przedstawiciele
- insulina NPH (neutralna protaminowa Hagedorna)
- insuliny z buforem octanowym i jonami cynku
- insulina glarginowa
- insulina detemir
- insulina degludec
Insulina NPH
- inaczej neutralna, protaminowa, izofanowa
- długo działająca insulina
- w postaci kryształów z protaminą i cynkiem
- dobrze rozpuszczalna
- nadaje się do mieszanek z innymi insulinami
Insuliny z buforem octanowym i jonami cynku
- długo działające insuliny
* częściowo wytrącają się w formie krystalicznej lub amorficznej
Insulina glarginowa
- długo działająca insulina
- działa przez 24 h
- działa bezszczytowo
Insulina detemir
- długo działająca insulina
- ma niższy punkt izoelektryczny (wytrąca się w miejscu podania)
- ma boczny mirystylowy łańcuch tłuszczowy (wiąże się z albuminami)
Działania niepożądane insulin
- ryzyko hipoglikemii
- reakcje alergiczne
- lipodystrofia w miejscu podania
- wzrost masy ciała po dłuższym stosowaniu
Leki przeciwcukrzycowe - grupy leków
- inhibitory α-glukozydazy
- leki uwrażliwiające tkanki na insulinę
- leki stymulujące wydzielanie insuliny z komórek β
- analogi amyliny
- leki eksperymentalne
Inhibitory α-glukozydazy - przedstawiciele
- akarboza
* miglitol
Inhibitory α-glukozydazy - charakterystyka
- blokują rozkład cukrów złożonych → zmniejszają dostępność i wchłanianie glukozy
- zmniejszają glikemię poposiłkową
- nie zmniejszają glikemii na czczo
- nie powodują hipoglikemii
Inhibitory α-glukozydazy - działania niepożądane
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- ↑ AspAT, AlAT
- ↑ triglicerydów
Leki uwrażliwiające tkanki na insulinę - przedstawiciele
- biguanidy
- glitazony (tiazolidynodiony)
- glitazary
Biguanidy - przedstawiciele
• metformina
Metformina - charakterystyka
- jedyny przedstawiciel biguanidów
- lek pierwszego rzutu w cukrzycy typu 2.
- uwrażliwia tkanki na insulinę
- nie powoduje wzrostu masy ciała
Metformina - mechanizm działania
• aktywuje kinazę AMPK:
∙ hamuje rozpad kwasów tłuszczowych
∙ hamuje glikogenolizę i glukoneogenezę
∙ zwiększa sygnalizację przez receptor insulinowy
Metformina - działania niepożądane
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
* kwasica mleczanowa (po przedawkowaniu / w odwodnieniu)
Glitazony (tiazolidynodiony) - przedstawiciele
- pio-glitazon
* rozy-glitazon
Glitazony (tiazolidynodiony) - charakterystyka
- agoniści receptora jądrowego PPAR-γ
- uwrażliwiają tkanki na insulinę
- obniżają stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych
- nie powodują hipoglikemii
Glitazony (tiazolidynodiony) - działania niepożądane
• obrzęki
Glitazary - przedstawiciele
- teza-glitazar
* mura-glitazar
Glitazary - charakterystyka
- agoniści receptorów jądrowych PPAR-α i PPAR-γ
- uwrażliwiają tkanki na insulinę
- obniżają stężenie triglicerydów
- nie zostały wprowadzone do leczenia
Leki stymulujące wydzielanie insuliny z komórek β - przedstawiciele
- sulfonylomoczniki
- glinidy
- eksendyny + inhibitory dipeptydylopeptydazy IV
Sulfonylomoczniki - przedstawiciele
• I generacja: ∙ acetoheksamid ∙ chlorpropamid ∙ tolbutamid ∙ tolazamid • II generacja: ∙ glimepiryd ∙ glipizyd ∙ glibenklamid/gliburyd ∙ gliklazyd ∙ glikwidon
Sulfonylomoczniki - charakterystyka
- podstawowa grupa doustnych leków przeciwcukrzycowych
- hamują ATP-zalezny kanał K, łączą się z receptorem SUR1
- zwiększają wydzielanie insuliny z komórek β wysp trzustkowych
- mogą powodować hipoglikemię
- powodują wzrost masy ciała
- leki II generacji są silniejsze, stosowane w niższych dawkach
Sulfonylomoczniki - przeciwwskazania
- demencja
- splątanie
- nadwaga
Glinidy - przedstawiciele
- nateglinid
* repaglinid
Glinidy - charakterystyka
- łączą się z receptorem SUR1 w innym miejscu niż sulfonylomoczniki
- zwiększają wydzielanie insuliny z komórek β wysp trzustkowych
- działają krótko i szybko (można je stosować wraz z posiłkami)
Eksendyny - przedstawiciele
- eksendyna 4
* eksenatyd
Eksendyny - charakterystyka
- analogi GLP-1
- zwiększają poposiłkowy wyrzut insuliny (właść. inkretynowe
- są rozkładane przez dipeptydylopeptydazę IV
Eksendyny oporne na rozkład przez DPP-IV - przedstawiciele
- lira-glutyd
- taspo-glutyd
- albi-glutyd
- dula-glutyd
- ek-senatyd
- liksy-senatyd
Inhibitory dipeptydylopeptydazy IV - przedstawiciele
- alo-gliptyna
- wida-gliptyna
- syta-gliptyna
- saksa-gliptyna
- lina-gliptyna
- dena-gliptyna
Analogi amyliny - przedstawiciele
• pramlintyd
Pramlintyd
- analog amyliny
- stosowany w cukrzycy typu 1. i 2.
- podawany w iniekcjach podskórnych
- okołoposiłkowo
Eksperymentalne leki przeciwcukrzycowe - przedstawiciele
- dapagliflozyna, kanagliflozyna
- SLC3Oa8
- tagatoza
- sukcynobukol
- metreleptyna
Dapagliflozyna, kanagliflozyna
- flozyny
- inhibitory SGLT2 w nabłonku kanalika proksymalnego
- hamują resorpcję glukozy
- wywołują glikozurię
- zmniejszają obciążenie organizmu glukozą
- NPŻ: UTI
SLC3Oa8
- błonowy transporter jonów cynku w komórkach β
* stymuluje tworzenie kryształków insuliny w komórkach β
Tagatoza
- słodzik naturalny
- 92% słodkości i 38% kaloryczności sacharozy
- hamuje enzymy rozkładające disacharydy (np. akarbozę)
- blokuje glikogenolizę w wątrobie
Sukcynobukol
- analog probukolu, stosowanego w hiperlipidemii
- ma działanie przeciwzapalne (↓ iNOS-2 i cytokin prozapalnych)
- stymuluje reendotelializację (↑ hemoksygenazy 1)
- możliwe zastosowanie w profilaktyce cukrzycy
Leki o działaniu obwodowym stosowane w otyłości - przedstawiciele
- orlistat
* cetylistat
Orlistat - charakterystyka
- inhibitor lipazy
- przyjmowany przed posiłkiem, zmniejsza wchłanianie tłuszczów o 30%
- efekt: utrata 3 kg na rok
Orlistat - działania niepożądane
- biegunki tłuszczowe
- niewydolność wątroby lub nerek
- niedobory witamin
Leki o działaniu ośrodkowym stosowane w otyłości - przedstawiciele
- sybutramina
- amfepramon
- fentermina
- lorkaseryna
- leki przeciwcukrzycowe
- leki eksperymentalne
Sybutramina
- lek stosowany w otyłości
- inhibitor wychwytu 5-HT i NA
- zwiększa częstość epizodów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
Amfepramon
- lek stosowany w otyłości
- zwiększa uwalnianie NA, słabo 5-HT, DA
- nie wywołuje uzależnienia
Fentermina
- lek stosowany w otyłości
- zwiększa uwalnianie NA
- dawniej podawana z fenfluraminą → poważne wady zastawkowe
- obecnie podawana z topiramatem
Topiramat
- lek przeciwdrgawkowy, stosowany w otyłości
* zmniejsza perystaltykę jelit → wywołuje poczucie sytości
Lorkaseryna
- lek stosowany w otyłości
- agonista receptorów 5-HT₂c w OUN
- zwiększa produkcję POMC
- wywołuje poczucie sytości
- może zwiększać ryzyko nowotworów
Bupropion
- lek przeciwdepresyjny, stosowany w otyłości
- inhibitor wychwytu NA, DA
- podawany z naltreksonem / zonisamidem
Rimonabant
- lek stosowany w otyłości
- odwrotny agonista receptorów CB₁
- hamuje ośrodkowo apetyt
- może powodować ciężką depresję i myśli samobójcze
Leki przeciwcukrzycowe w leczeniu otyłości - przedstawiciele
- metformina
- pramlintyd
- pramlintyd + metreleptyna
- eksenatyd
Przeciwwskazane połączenia leków przeciwcukrzycowych
- 2 sulfonylomoczniki
- 2 glinidy
- 2 glitazony
- sulfonylomocznik + glinid
Roztwór KIG
• roztwór K, Insuliny i Glukozy
Insulina degludec
- usunięta treonina z 30 B i przyłączony kw heksadekanowy
- podanie podskórne
- ulega wytrąceniu -> uwalniane powoli multiheksamery
- mniejsza osobnicza zmienność działania
Pioglitazon - działania niepożądane
• zwiększa ryzyko infekcji GDO
Rozyglitazon - działania niepożądane
- sercowo-nacyzniowe
- wzrost ryzyka udaru mózgu i zawału serca
- zakazany u pacjentów z niewydolnością krążenia
Empagliflozyna
- flozyna
* zmniejsza ryzyko zawału serca
Meterleptyna
- analog leptyny
- leczenie uogólnionej lipodystrofii
- obniża glikemie u pacjentów z cukrzycą typ 2, zwłąszcza z zaburzeniami metabolicznymi
