4.4 Metabolizm wapniowo-fosforanowy Flashcards
Czynniki niezbędne do syntezy osteoklastów
- obecność M-CSF
* interakcja RANK z RANKL
Lokalizacja RANK i RANKL
- RANK - błona komórkowa prekursorów osteoklastów
* RANKL - błona komórkowa prekursorów osteoblastów
OPG
- osteoprotegeryna
- substancja produkowana przez osteoblasty
- blokuje dostęp do RANKL
RANK - pełna nazwa
• receptor activator of nuclear factor κB
Substancje stymulujące dojrzewanie osteoblastów
- czynnik wzrostowy fibroblastów (FGF)
- transformujący czynnik wzrostowy β (TGF-β)
- insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1)
Substancje stymulujące dojrzewanie osteoklastów
- parathormon (PTH)
* transformujący czynnik wzrostowy β (TGF-β)
Formy witaminy D
- kalcyferol (D₁)
- ergokalcyferol (D₂)
- cholekalcyferol (D₃)
Aktywacja witaminy D₃ w organizmie
- 25-hydroksylacja w wątrobie
- 1-hydroksylacja w nerkach
- aktywny metabolit: 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol)
Suplement witaminy D₃ u osób zdrowych
• cholekalcyferol
Suplement witaminy D₃ u osób z niewydolnością wątroby
• kalcyfediol (25-hydroksylowana pochodna wit. D₃)
Suplement witaminy D₃ u osób z niewydolnością nerek
- alfakalcydol (1-hydroksylowana pochodna wit. D₃)
* dokserkalcyferol (1-hydroksylowana pochodna wit. D₂)
Wskazania do podania kalcytriolu
- niedoczynność przytarczyc
- krzywica oporna na wit. D
- osteodystrofia nerkowa
- u pacjentów dializowanych (uwaga na hiperfosfatemię)
Działanie kalcytriolu
- ogólnie - ↑Ca, ↑P
- jelito cienkie (↑ wchłaniania wapnia)
- nerki (↑ resorpcji wapnia i fosforanów)
- kości (stymulacja osteoklastów, ↑ resorpcji kości)
- przytarczyce (↓ PTH) (PTH stymuluje powstawanie kalcytriolu)
- układ immunologiczny (↓ aktywności limfocytów T)
Mechanizmy zwiększania przez kalcytriol wchłaniania wapnia w jelicie cienkim
- ↑ ekspresji pompy wapniowej (po stronie światła jelita)
- ↑ ekspresji kalbindyny (wewnątrz enterocytów)
- ↑ ekspresji ATP-azy wapniowej (po stronie kapilar)
Immunomodulujące działanie kalcytriolu
• produkowany przez makrofagi kalcytriol hamuje aktywność limfocytów T
• ryzyko hiperkalcemii → nie może być stosowany jako lek immunomodulujący
• w łuszczycy stosowane są pochodne o mniejszych własnościach hiperkalcemizujących:
∙ takalcytol
∙ kalcypotriol
Regulacja wydzielania PTH
- receptory CaSR w komórkach głównych przytarczyc
- ↑ [Ca²⁺] → hamowanie wydzielania PTH
- ↓ [Ca²⁺] → stymulacja wydzielania PTH
Działanie PTH
- ↑ stężenia witaminy D₃ (stymulacja 1α-hydroksylazy wit. D₃)
- nerki (↑ resorpcji wapnia, ↓ resorpcji fosforanów)
- kości (krótka interakcja z receptorem: działanie kościotwórcze, długa interakcja z receptorem: działanie kościogubne)
Teryparatyd
- krótko działający analog parathormonu
- ma właściwości kościotwórcze
- stosowany w osteoporozie u obu płci (nie dłużej niż przez 2 lata)
Fosfatoniny
- najważniejsza fosfatonina: FGF-23
- podobnie jak parathormon hamują resorpcję fosforanów
- przeciwnie do parathormonu hamują 1α-hydroksylację wit. D₃ (↓ wchłaniania fosforanów w jelicie)
Kalcytonina - charakterystyka
- produkowana przez komórki C tarczycy
- jedyny hormon zmniejszający [Ca²⁺] we krwi
- hamuje aktywność osteoklastów
- ma działanie analgetyczne
- przy dłuższym stosowaniu desensytyzuje własne receptory
- podawana parenteralnie lub donosowo
Preparaty kalcytoniny - przedstawiciele
- kalcytonina ludzka
* kalcytonina łososiowa
Preparaty kalcytoniny - zastosowanie
- osteoporoza
- choroba Pageta
- przerzuty nowotworowe do kości
- hiperkalcemia
Kalcytonina łososiowa
- kalcytonina o zwiększonym powinowactwie do ludzkiego receptora
- rozkładana wolniej niż kalcytonina ludzka
- podawana podskórnie lub donosowo
Wpływ GKS na gospodarkę wapniowo-fosforanową
- antagoniści wit D
- ↓ wchłaniania wapnia w jelitach
- ↓ resorpcji wapnia w nerkach
- zwrotny mechanizm homeostatyczny: aktywacja przytarczyc
- hamowanie aktywności i stymulacja apoptozy osteoblastów
- skutek: utrata masy kostnej
Wpływ hormonów tarczycy na gospodarkę wapniowo-fosforanową
- aktywacja przebudowy kości
- osteoklasty są stymulowane bardziej niż osteoblasty
- skutek: utrata masy kostnej
Wpływ hormonów płciowych na gospodarkę wapniowo-fosforanową
- hamowanie apoptozy osteoblastów
- hamowanie aktywności i stymulacja apoptozy osteoklastów
- skutek: przeciwdziałanie utracie masy kostnej
Leki wpływające na gospodarkę wapniowo-fosforanową - grupy leków
• hamujące resorpcję kości: ∙ HTZ - hormonalna terapia zastępcza ∙ SERM ∙ bisfosfoniany ∙ kalcytonina ∙ związki strontu • stymulujące budowę kości ∙ krótko działające preparaty parathormonu ∙ preparaty witaminy D ∙ preparaty wapnia ∙ kalcymimetyki ∙ związki strontu
Najszybciej działający preparat witaminy D
- forma dożylna kalcytriolu
* stosowana w przypadku tężyczki po usunięciu przytarczyc
Dihydrotachysterol
- syntetyczny analog witaminy D₂
- nie wymaga hydroksylacji
- działa szybko i krótko
- stymuluje wchłanianie wapnia z jelit lepiej niż większość preparatów wit. D
Preparaty witaminy D - działania niepożądane
- wzrost stężenia fosforanów
* powstawanie zwapnień
Preparaty witaminy D stosowane w zaburzeniach czynności przytarczyc
- niedoczynność przytarczyc - alfakalcydol, kalcytriol
* nadczynność przytarczyc - alfakalcydol, dokserkalcyferol
Zapobieganie hiperfosfatemii w przebiegu leczenia nadczynności przytarczyc - leki
- parykalcytol
- leki wiążące fosforany
- kalcymimetyki
Parykalcytol
- pochodna witaminy D₂
- zmniejsza stężenie PTH o ponad połowę
- słabo zwiększa stężenie wapnia (10x mniej niż kalcytriol)
Leki wiążące fosforany - przedstawiciele
- węglan wapnia (zawiera wapń, nie zmienia indeksu Ca×P)
- chlorowodorek sewelameru (wywołuje kwasicę i hiperkaliemię)
- węglan sewelameru
- węglan lantanu
Cynakalcet
- kalcymimetyk
- uwrażliwia receptor wapniowy komórek przytarczyc
- skutek: hamowanie wydzielania PTH
Preparaty wapnia - przedstawiciele
• dożylne: ∙ glukonian wapnia • doustne: ∙ węglan wapnia ∙ cytrynian wapnia
Bisfosfoniany - przedstawiciele
• kwas etydronowy • 100 × silniejsze: ∙ kwas alen-dronowy ∙ kwas ryze-dronowy ∙ kwas pami-dronowy ∙ kwas tylu-dronowy • 1000 × silniejsze: ∙ kwas iban-dronowy ∙ kwas zole-dronowy
Bisfosfoniany podawane raz w tygodniu
- kwas alendronowy
* kwas ryzedronowy
Bisfosfoniany podawane raz w miesiącu
• kwas ibandronowy
Bisfosfoniany podawane dożylnie
- kwas pamidronowy
- kwas zoledronowy
- najbardziej skuteczne w leczeniu przerzutów do kości
- nie wywołują owrzodzeń przełyku
Bisfosfoniany - mechanizm działania
- gromadzą się w kościach, związane z hydroksyapatytami
- zmniejszają rozpuszczalność hydroksyapatytu
- hamują adhezję osteoklastów
- hamują aktywność resorpcyjną osteoklastów
- efekty widoczne po 3-6 msc terapii
Bisfosfoniany - zastosowanie
- osteoporoza
- choroba Pageta
- hiperkalcemia wywołana przerzutami nowotworowymi do kości
Bisfosfoniany stosowane w leczeniu osteoporozy
- kwas ryzedronowy
- kwas ibandronowy
- kwas tyludronowy
- kwas alendronowy
Bisfosfoniany stosowane w leczeniu choroby Pageta
- kwas tyludronowy
- kwas ryzedronowy
- kwas alendronowy
- kwas pamidronowy
Plikamycyna - charakterystyka
- antybiotyk o działaniu przeciwnowotworowym
- hamuje aktywność PTH i aktywację osteoklastów
- stosowany w chorobie Pageta i przerzutach do kości
Plikamycyna - działania niepożądane
• skutki mielosupresji: ∙ niedokrwistość ∙ skłonność do zakażeń ∙ zaburzenia krzepnięcia • zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Ranelinian strontu
- odkłada się na powierzchni nowo utworzonej kości
- stymuluje powstawanie tworzących kość osteoblastów
- hamuje aktywność resorpcyjną osteoklastów
Denozumab
- przeciwciało monoklonalne przeciwko RANKL
* blokuje połączenie RANKL z RANK → hamuje różnicowanie osteoklastów → hamuje resorpcję kości
Reakcja organizmu na zbyt wysokie stężenie wit D
• w nerkach hydroksylowanie w miejscu 24 zamiast 1alfa -> pochodna 24,25-hydroksylowa jest nieaktywna
Asfotaza alfa
- aktywność alkalicznej fosfatazy
- rekombinowana glikoproteina
- leczenie hipofosfatazji - ch genetycznej
Preparaty PTH
• nie są stosowane w leczeniu
Bisfosfoniany - charakterystyka
- analogi pirofosforanów, z atomem P zastapionym atomem C
- powinny być przyjmowane na czczo, popite wodą, potem pacjent powinien być w pionie
- zalegający w przełyku może powodować owrzodzenia
Bisfosfoniany stosowane w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości
- kwas pamidronowy
* kwas zolendronowy
