3.4 Antybiotyki β-laktamowe Flashcards
Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych
Hamowanie syntezy peptydoglikanu na etapie transpeptydylacji dzięki wiązaniu się z PBP
PBP
- Penicillin-Binding Proteins
- białka biorące udział w syntezie peptydoglikanu ściany komórkowej bakterii
- antybiotyki β-laktamowe nieodwracalnie blokują centrum aktywne PBP
Fragment peptydoglikanu podobny do struktury β-laktamów
- D-Ala - D-Ala
Mechanizm inaktywacji antybiotyków β-laktamowych
Hydroliza czteroczłonowego pierścienia β-laktamowego przez β-laktamazy
Skutki działania antybiotyków β-laktamowych na bakterie Gram-dodatnie
• odwarstwienie grubej ściany od błony komórkowej → liza osmotyczna bakterii
Skutki działania antybiotyków β-laktamowych na bakterie Gram-ujemne
- zahamowanie syntezy ściany komórkowej
- aktywacja autolizyn
- stymulacja powstawania holin → dziurawienie błony komórkowej
Poryny
- kanały w błonie zewnętrznej bakterii
* antybiotyki muszą przez nie przejść
Holiny
• peptydy dziurawiące błonę komórkową bakterii
• skutki ich działania:
∙ zaburzenie gospodarki elektrolitowej
∙ wypływ hydrolaz mureiny w okolicę ściany komórkowej
Wobec której grupy bakterii antybiotyki β-laktamowe wykazują z reguły większą aktywność?
Wobec bakterii Gram-dodatnich
Antybiotyki β-laktamowe: bakteriobójcze czy bakteriostatyczne?
- bakteriobójcze
* wyjątek: bakteriostatyczne działanie benzylopenicyliny na Enterococcus faecalis
Podział antybiotyków β-laktamowych
- penicyliny
- cefalosporyny
- karbapenemy
- monobaktamy
Podział penicylin
- penicyliny naturalne
- penicyliny półsyntetyczne przeciwgronkowcowe
- aminopenicyliny
- karboksypenicyliny
- ureidopenicyliny
- połączenia penicylin z inhibitorami β-laktamaz
Penicyliny naturalne - przedstawiciele
- benzylopenicylina (penicylina G)
- benzylopenicylina prokainowa
- benzylopenicylina benzatynowa
- fenoksymetylopenicylina (penicylina V)
Benzylopenicylina
• penicylina naturalna
• podawana domięśniowo lub dożylnie
• wydalana przez nerki (probenecyd hamuje wydalanie)
• duże dawki podaje się dożylnie w zatruciu muchomorem sromotnikowym
• interakcja z aminoglikozydami:
∙ in vitro inaktywacja
∙ in vivo działanie synergistycznie
Inna nazwa benzylopenicyliny
Penicylina G
Benzylopenicylina prokainowa
- penicylina naturalna
- podawana domięśniowo 2x dziennie
- omyłkowe podanie dożylne → zespół Hoigné
Benzylopenicylina benzatynowa
- penicylina naturalna
* podawana domięśniowo raz na 2-4 tygodnie
Benzylopenicylina prokainowa, benzylopenicylina benzatynowa - zastosowanie
- profilaktyka choroby reumatycznej u dzieci
* zakaz podawania ambulatoryjnego
Fenoksymetylopenicylina
- inaczej penicylina V
- penicylina naturalna
- podawana doustnie 2-4x dziennie
- nie wchłania się całkowicie - działa dość słabo
- zastosowanie: płonica, zakażenia górnych dróg oddechowych
Penicyliny naturalne - spektrum
- paciorkowce
- Actinomyces sp.
- Neisseria meningitidis
- Treponema pallidum
- Bacillus anthracis
- Listeria monocytogenes
- bakterie beztlenowe
Penicyliny naturalne - zastosowanie
- infekcje paciorkowcowe
- promienica
- infekcje meningokokowe
- infekcje bakteriami beztlenowymi
- wąglik
- zatrucie muchomorem sromotnikiem
Penicyliny naturalne - działania niepożądane
- reakcje uczuleniowe
- niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość
- drgawki (pobudzenie NMDA, hamowanie GABA A)
- reakcja Jarischa-Herxheimera (w kile)
- zespół Nicolau
- zespół Hoigné
- przeciążenie sodem, potasem
Zalety penicylin naturalnych
- niska toksyczność
- możliwość stosowania u kobiet w ciąży
- działanie bakteriobójcze
- dobra penetracja do tkanek (zwłaszcza w czasie zapalenia)
Wady penicylin naturalnych
- wrażliwość na rozkład przez β-laktamazy → wiele szczepów opornych
- działanie zależne od czasu → konieczność częstego podawania
- częste reakcje uczuleniowe
Penicyliny półsyntetyczne przeciwgronkowcowe - przedstawiciele
- metycylina
- oksacylina
- kloksacylina
- flukloksacylina
- dikloksacylina
Metycylina
- penicylina półsyntetyczna
- powodowała śródmiąższowe zapalenie nerek → wycofana
- używana jedynie do oznaczania oporności
Penicyliny półsyntetyczne przeciwgronkowcowe - zastosowanie
- infekcje gronkowcami wytwarzającymi β-laktamazy
* infekcje wrażliwymi paciorkowcami
Penicyliny półsyntetyczne przeciwgronkowcowe - działania niepożądane
- reakcje alergiczne
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- po podaniu dożylnym: zapalenie żyły, eozynofilia, gorączka
Aminopenicyliny - przedstawiciele
- amoksycylina
* ampicylina
Amoksycylina
- aminopenicylina
- podawana doustnie, domięśniowo, dożylnie
- dobrze się wchłania, posiłek nie ma wpływu
Amoksycylina - zastosowanie
- ostre zapalenie zatok
- zapalenie ucha środkowego
- paciorkowcowe zapalenie gardła
- pozaszpitalne zapalenie płuc
- zaostrzenie POChP
- enterokokowe ZUM
- eradykacja Helicobacter pylori
- borelioza z Lyme
- profilaktyka u pacjentów z asplenią
Ampicylina
- aminopenicylina
- podawana doustnie, dożylnie
- wchłania się gorzej od amoksycyliny, posiłek hamuje
Ampicylina - zastosowanie
- dożylnie w zakażeniu Listeria monocytogenes, enterokokami
* niekiedy w durze brzusznym, salmonellozie (choć może spowodować bezobjawowe nosicielstwo)
Aminopenicyliny - spektrum
- bakterie G(+)
* bakterie G(-) niewytwarzające β-laktamaz
Aminopenicyliny - działania niepożądane
- dysbakteriozy
- reakcje uczuleniowe
- osutka plamisto-grudkowa
Ureidopenicyliny - przedstawiciele
- mezlocylina
- azlocylina
- piperacylina
Piperacylina
- ureidopenicylina
- podawana domięśniowo, dożylnie
- używana w profilaktyce chirurgicznej, ginekologii i położnictwie
Ureidopenicyliny - spektrum
- bakterie G(+)
- bakterie G(-)
- oporne są chlamydie i mikoplazmy
Ureidopenicyliny - zastosowanie
- ciężkie zakażenia szpitalne
* profilaktyka w chirurgii, ginekologii, położnictwie
Ureidopenicyliny - działania niepożądane
- reakcje alergiczne
- reakcje w miejscu podania
- hipokaliemia
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- zaburzenia pracy nerek
- zaburzenia OUN
- zaburzenia hematologiczne
- zespół Stevensa-Johnsona
Karboksypenicyliny - przedstawiciele
- karbenicylina
* tykarcylina
Karboksypenicyliny - zastosowanie
• ciężkie zakażenia szpitalne
Karboksypenicyliny - działania niepożądane
- reakcje alergiczne
- gorączka, eozynofilia, małopłytkowość, neutropenia
- hipokaliemia, hipomagnezemia
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- zaburzenia OUN
Inhibitory β-laktamaz - przedstawiciele
- kwas klawulanowy
- sulbaktam
- tazobaktam
• nowe: awibaktam, relebaktam
Inhibitory β-laktamaz - działanie
- hamują β-laktamazy, rozszerzając spektrum działania penicylin
- β-laktamazy klasy C (Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Citrobacter) są słabo hamowane
Podstawowe połączenia penicylin z inhibitorami β-laktamaz
- amoksycylina + kwas klawulanowy (Augmentin)
- tykarcylina + kwas klawulanowy (Timentin)
- ampicylina + sulbaktam (Unasyn)
- piperacylina + tazobaktam (Tazobac)
Augmentin
• amoksycylina + kwas klawulanowy • zastosowanie: - zakażenia górnych dróg oddechowych - pozaszpitalne zapalenie płuc - nawracające bakteryjne zapalenie gardła - ZUM (lek III rzutu)
Timentin
- tykarcylina + kwas klawulanowy
* dobrze zwalcza Enterobacteriaceae, Xanthomonas maltophilia, Bacteroides fragilis
Unasyn
- ampicylina + sulbaktam
- podawany tylko dożylnie
- stosowany w zakażeniach Acinetobacter
Tazobac
• piperacylina + tazobaktam
• często podawany razem z aminoglikozydem
• chętnie podawany pacjentom z neutropenią
• zastosowanie:
∙ szpitalne zakażenia dróg oddechowych
∙ szpitalne ZUM
∙ szpitalne zakażenia wewnątrzbrzuszne
Bakterie pierwotnie oporne na cefalosporyny
- enterokoki
* Listeria monocytogenes
I generacja cefalosporyn - przedstawiciele
- cefazolina
- cefadroksyl
- cefradyna
- cefapiryna
- cefalotyna
- cefaleksyna
I generacja cefalosporyn - spektrum
- gronkowce (oprócz MRSA)
- paciorkowce
- ziarenkowce beztlenowe (oprócz Bacteroides fragilis)
- słabiej: bakterie G(-) (PEK - Proteus E coli Klebsiella)
Cefazolina
- cefalosporyna I generacji
* używana w profilaktyce chirurgicznej i zakażeniach S aureus
Cefradyna, cefaleksyna, cefadroksyl
- cefalosporyny I generacji
* używane w pozaszpitalnych zakażeniach GDO, zakażeniach tkanki podskórnej i ZUM
Cefadroksyl
- cefalosporyna I generacji
- używana w pozaszpitalnych zakażeniach górnych dróg oddechowych, zakażeniach tkanki podskórnej i ZUM
- najlepiej nadaje się do leczenia anginy paciorkowcowej
II generacja cefalosporyn - przedstawiciele
- cefamandol
- cefmetazol
- lorakarbef
- cefoksytyna
- cefotetan
- cefuroksym
- cefaklor
- ceforanid
- cefonicyd
- cefprozyl
II generacja cefalosporyn - spektrum
• jak I generacja, dodatkowo:
∙ oporne bakterie G(-) (HENS - H flu, Neisseria, Serratia)
∙ Bacteroides fragilis (cefamycyny)
Cefalosporyny II generacji podawane doustnie
- cefaklor
- cefuroksym
- cefprozyl
- lorakarbef
Cefaklor, cefprozyl
- cefalosporyny II generacji
* używane w pozaszpitalnych zakażeniach górnych dróg oddechowych, ZUM
Cefuroksym
• cefalosporyna II generacji • zastosowanie: ∙ ostre zapalenie ucha środkowego ∙ ostre zapalenie zatok ∙ pozaszpitalne zapalenie płuc ∙ zaostrzenie POChP ∙ ZUM wywołane przez oporne bakterie ∙ wczesne stadium boreliozy
III generacja cefalosporyn - przedstawiciele
- cefotaksym
- cefoperazon
- cefiksym
- ceftriakson
- ceftazydym
- ceftybuten
- ceftyzoksym
- cefdynir
- cefpodoksym
- cefdytoren
- moksolaktam
III generacja cefalosporyn - spektrum
• jak II generacja, dodatkowo:
∙ trudne bakterie G(-)
Cefalosporyny III generacji działające na Pseudomonas aeruginosa
Ceftazydym, cefoperazon (żyd na peronie)
Ceftyzoksym, moksolaktam
- cefalosporyny III generacji
* działają na Bacteroides fragilis
Cefiksym, ceftybuten
- cefalosporyny III generacji
* słabo działają na gronkowce i paciorkowce
Cefotaksym, ceftriakson
• cefalosporyny III generacji
• zastosowanie:
∙ ciężkie pozaszpitalne i szpitalne zapalenia płuc
∙ zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
∙ rzeżączka (w większych skupiskach ludzkich)
∙ bakteryjne zapalenie wsierdzia
∙ posocznica pozaszpitalna
∙ profilaktyka posocznicy meningokokowej (zwłaszcza u kobiet w ciąży)
• ceftriakson uzyskuje duże stężenia w żółci
Cefalosporyny III generacji podawane doustnie
- cefiksym
- ceftybuten
- cefdynir
- cefpodoksym
IV generacja cefalosporyn - przedstawiciele
- cefepim
* cefpirom
IV generacja cefalosporyn - charakterystyka
- bardzo szerokie spektrum (Pseudomonas, Enterobacter, S aureus, S pneumo, Neisseria, Haemophilus)
- podawane dożylnie
- dobrze penetrują do OUN
- zarezerwowane do leczenia ciężkich zakażeń szpitalnych wrażliwymi bakteriami
V generacja cefalosporyn - przedstawiciele
- ceftobiprol
* ceftarolina
V generacja cefalosporyn - charakterystyka
- najszersze spektrum (również MRSA i oporne enterokoki)
- podawane dożylnie
- dobrze penetrują do OUN
- zarezerwowane do leczenia ciężkich zakażeń szpitalnych wrażliwymi bakteriami
Ceftobiprol
- cefalosporyna V generacji
* działa na bakterie G(-) jak IV generacja
Ceftarolina
- cefalosporyna V generacji
* działa na bakterie G(-) słabiej niż IV generacja
Cefalosporyny - działania niepożądane
- reakcja disulfiramowa
- hipoprotrombinemia
- reakcje alergiczne (u 2-10% osób uczulonych na penicyliny)
- podrażnienie i ból w miejscu wstrzyknięcia
- nefrotoksyczność
- dysbakteriozy
Karbapenemy - przedstawiciele
- imi-penem
- mero-penem
- erta-penem
- faro-penem
- dory-penem
Karbapenemy - charakterystyka
- bardzo oporne na rozkład przez β-laktamazy
- bardzo szerokie spektrum: bakterie G(+) i G(-) i beztlenowe
- dobrze penetrują do tkanek, w tym OUN
- wydalane przez nerki
Karbapenemy - zastosowanie
• leki II i III rzutu w ciężkich zakażeniach szpitalnych
∙ imipenem podaje się z cylastatyną
∙ ertapenem podaje się z lidokainą
Karbapenemy - działania niepożądane
- reakcje alergiczne, wysypka
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe!
- reakcje miejscowe
- drgawki po imipenemie
- bolesne wstrzynięcie ertapenemu - podawany z lidokainą
Monobaktamy - przedstawiciele
• aztreonam
Aztreonam
- jedyny przedstawiciel monobaktamów
- odporny na beta-laktamazy
- działa jedynie na tlenowe G(-)
- podawany dożylnie, domięśniowo
- wziewnie w mukowiscydozie
- częsty składnik leczenia skojarzonego
Aztreonam - działania niepożądane
- ↑ AspAT, AlAT
- eozynofilia
- wysypka
- nudności, wymioty
- małopłytkowość, leukopenia, zaburzenia krzepnięcia
• pacjenci uczuleni na penicyliny nie wykazują alergii
Z jakiego grzyba wyizolowano cefalosporyny?
Cephalosporium acremonium
Cefamycyny - charakterystyka i przedstawiciele
• większa aktywność wobec bak beztlenowych
- Cefoksytyna
- Cefmetazol
- Cefotetan
Enzymy bakterii rozkładające cefalosporyny
- ESBL
- KPC
- cefalosporynaza Ampc
- metalo-beta-laktamazy
Połączenia cefalosporyn z inhibitorami beta-laktamaz
- Zerbaxa - ceftolozan + tazobaktam (gen 5)
- Avycaz - ceftazydym + awibaktam (gen 3)
- ceftarolina + awibaktam (gen 5, w trakcie badań)
Imipenem - charakterystyka
- karbapenem
- podawany z cylastatyną
- często NPŻ
- drgawki u chorych z niewydolnością nerek
Ertapenem - charakterystyka
- karbapenem
* bolesnę wstrzyknięcie - podawany z lidokainą
Prepart łączony z aztreonamem
• azteronam + awibaktam - badania kliniczne
