12 Opioides Flashcards
Quais as caracteristicas fisico-químicas dos opioides
Bases Fracas
Como os opioides se distribuem uma vez na corrente sanguinea (3)
- Ligada a proteinas - Albumina e A1GPA
- Nao ligada, base livre (menos polar) atravessa a membrana lipídica.
- Nao ligada e protonada - forma que interage com os receptores, responsavel pela acao
Qual a relacao entre hidrofobia e latência dos opioides
Quanto mais hidrofobica (mais base livre, lipofilica), MENOR a latência.
Qual é a forma dos opioides que interage com os receptores?
Nao ligada e protonada.
Qual o principal mecanismo de acao de opioides nos seus receptores?
Proteína G e inibição da adenilato ciclase e, por fim, redução do AMP cíclico intracelular.
Eletrofisiologicamente, o canal de voltagem de Ca2+ voltagem-dependente é inibido e os canais de potássio (K+) que se retificam internamente são ativados pelos receptores opióides. Em decorrência disso, reduz-se a excitabilidade neuronal por ativação dos receptores opióides.
Uma vez que o opioide liga-se ao receptor prot G, quais as vias de acao? (4)
- inibe canais Ca²⁺-vd
- inibe Adenilato Ciclase
- Ativa canal K inward-rectifying channel - quando abre, vaza potássio de dentro para fora da celula. A celula fica hiperpolarizada
- Ativa via da Arrestina β-2
Conclusao: inibe a ativacao do neuronio e facilita a sua inativação
Qual a via da tolerancia aos opioides?
Via da Arrestina β-2
- Inibidor da acao do opioide
- Suprime a acao da proteína G
- Diminui a disponibilidade dos receptores opioides
Consequencia: tolerancia, aumento de consumo, possivel dependencia
Principais receptores opioides (4)
- receptor μ “mu”(MOR),
- receptor κ “kappa” (KOR),
- receptor δ “delta” (DOR)
- orfanina FQ ou receptor de nociceptina ou ORL-1 (NOR).
Existem também vários subtipos de receptores opióides que foram identificados com diferentes funções farmacológicas. Por exemplo, pelo menos 3 subtipos de receptor mu foram descritos: μ1 predominantemente envolvido na analgesia, μ2 envolvido na depressão respiratória e μ3 envolvido na supressão imune.
Quais receptores opioides promovem analgesia supraespinhal e espinhal (3)
Mu
Delta
Kappa
Principal receptor opioide associado a Depressao respiratoria
- Mu
- Receptor preferencialmente ativado pela Morfina
- Fentanyl é um agonista Mu puro
- Em menor grau, Kappa-3
Principais receptores associados a Sedacao (2)
- Mu
- Kappa
Principal receptor associado a Psicotomimese
Kappa
- Psicotomimese: simulacao de episodio psicotico
De onde vem o mecanismo analgésico dos opioides? (2)
O grande foco é no SNC, mas existe tambem acao periferica:
- Inibem transmissao ascendente: Laminas 1,2,5 (substancia gelatinosa lam 1) - glutamato, substancia P, etc
- Modulacao descendente: Substancia cinzenta periaquedutal
O opioide é mais eficaz em dor nociceptiva ou neuropatica?
Funciona em ambos, mas mais eficazes em Nociceptivas (fibras C e A-delta)
- Dor neuropatica: doses mais altas, terapia multimodal.
Os opioides possuem acao Anestesica e/ou Analgesica?
Nao possuem acao Anestesica, e sim Analgesica (a dor nao sumiu, mas deixou de incomodar)
Alteracoes no EEG pelo uso dos opioides que promove sedacao
Diminui o predomínio de ondas de Alta frequencia e substitui-as por ondas de menor frequencia (slow)
Como ocorre a miose pelo uso de opioides? (2)
- Receptores Mu e Kappa
- Secundario a liberacao de nucleo parassimpatico no mesencefalo (Erdinger Westphal)
O que é o “pupillary unrest”?
- A constricao pupilar é maxima com doses pequenas de opioides.
- Entretanto, ausencia de miose sugere fortemente ausencia de efeito opioide.
Efeitos cardiovasculares dos opioides (3)
- ↑SNP, ↓SNS
- Bradicardia - exceto: Meperidina (tem semelhança estrutural com a Atropina)
- Indução de Pre-Condicionamento Cardiaco - (mais resistente a uma isquemia prolongada)
Efeitos na funcao respiratoria dos opioides (3)
- Depressao respiratoria pp em Mu > K3
- Broncoconstricao secundario a histamina. (Morfina, Codeina, Meperidina)
- Rigidez toracica (“Wooden Chest Syndrome”), que pode ocorrer em qq m. estriado-esquelético do corpo
Qual a relacao entre a dose analgésica de opioides diferentes e a depressao respiratoria?
- Doses equivalentes analgesicas produzem depressao equipotente
Qual a principal causa de dificuldade de ventilacao por uso de opioide?
- Fechamento de corda vocal - Laringoespasmo.
Opioides em doses equianalgesicas produzem depressao respiratoria equipotente. Por que na pratica isso nao é tao aparente?
- Um opioide com pico de acao mais lento (Fentanyl) promove retenção de CO2, potente gatilho estimulante da respiração.
- Alfentanyl e Remifentanyl podem dar mais dessaturacao por serem mais rápidos no pico de acao e depressao maior.
Principais opioides usados na terapia para Shivering (2)
- Meperidina
- Tramadol
Principal opioide relacionado a Shivering / tremores
Remifentanyl
- agonismo NMDA - pela glicina e nao pelo Remif.
Pode ser diminuido pela infusao de Ketamina
Quais opioides sao utilizados para tosse? (2)
- Codeina
- Dextrometorfano - pouco agonismo Mu, antagoniza receptor NMDA
Como prevenir a tosse induzida pelo bolus rapido de opioides? (3)
- Lidocaina
- Fentanyl: dose baixa antes do bolus
- Huffing: expiracao forcada com a glote aberta.
Quais receptores opioides estao relacionados a prurido? (2)
- Mu - prurido
- Kappa - antiprurido
Qual o tratamento do prurido causado por opioides? (2)
- Antagonismo com Naloxona,
- Agonismo Kappa (Nalbufina, Butorfanol), droperidol, propofol, alizaprida
Nao é por histamina!! Nao resolve com anti-histamínico.
- Profilaticos: ondansetrona, gabapentina
Quais receptores podem ser antagonizados na terapia para Nauseas e Vomitos? (5)
- 5-HT3
- Histamina
- Muscarinico (buscopam)
- Dopamina D2
- Opioide
Outras terapias:
- Propofol
- Dexametasona
- Agonista CB1
Paciente usuario cronico de opioide para dor cronica (metadona) vai se submeter a procedimento que pode ser feito com sedacao ou AG. Qual a melhor opcao?
AG
- paciente com risco de broncoaspiracao
- esfincter pilorico incompetente
- dismotilidade colonica
Por que alguns autores nao recomendam a Morfina intratecal para procedimentos ambulatoriais?
- Retencao urinaria
Quais os pp opioides relacionados a hiperalgesia induzida? (3)
Fentanyl
Sufentanyl
Remifentanyl
Qual o mecanismo envolvido na hiperalgesia induzida por opioides?
Agonismo NMDA
- Nao é apenas a droga, é a maneira: se bolus ou tirar de uma vez, maior o risco.
Como prevenir a hiperalgesia induzida por Opioides? (2)
- Uso consciente
- Antagonizar NMDA: cetamina, magnesio, metadona, N₂O
O que é o TTPE para os opioides?
Time to Peak Effect
- Nao é possivel medir a dor
- portanto, é medido o efeito pico pelo EEG.
Sobre o Fentanyl:
- qual o receptor de acao
- solubilidade
- VD
- TTPE
- meia vida contexto sensível
- Agonista Mu puro
- Segundo mais lipossolúvel
- Maior volume de distribuição
- TTPE: 3,6min (conforme EEG)
- Acumulo em doses de infusões continuas prolongadas.
Sobre o Alfentanyl no grafico abaixo, quais as implicacoes farmacológicas?
- pKa baixo,
- elevada fracao nao-ionizada (menos polar) em pH plasmatico
Com isso, atravessa a membrana celular livremente e tem inicio de acao mais rapido.
- TTPE: < 90s
- Potencia = 1/10 Fentanyl
Sobre o Sufentanyl:
- Solubilidade
- Ligacao proteica
- Potência
- TTPE
- pKa
- mais lipossoluvel que o Fentanyl
- maior propensão a ligacao proteica (93%). Por isso nao acumula tanto quanto o Fentanyl.
- 10x mais potente que Fentanyl
- TTPE: 5min (conforme EEG)
- pKa 8,0 e 20% é nao ionizado = demora para agir.
Mulher de 20 anos, 60 kg e 1,55 m, será submetida à cirurgia de correção de escoliose, com previsão de 6 horas de duração. O residente sugere o emprego alfentanil em regime de infusão manual, mas você opta pela infusão de sufentanil pela sua menor meia vida contexto-sensitiva. A razão disto é o (a):
Maior volume de distribuição.
- Nas primeiras 8 horas, a meia vida contexto sensitiva é menor do Sulfenta
- Alfentanyl tem volume de distribuição pequeno e eliminacao mais curta. A redistribuição acaba muito rapido e passa a depender exclusivamente da eliminacao.
- O Sulfenta tem volume de distribuição de muitas horas e demora para entrar em equilibrio. Nessas primeiras horas, ele pode ser redistribuído e eliminado. O alfenta apenas eliminado. Por isso o maior Volume de Distribuição é o que permite que o Sulfenta tenha uma menor meia vida contexto sensitiva nesta primeira etapa.
Sobre o Remifentanyl:
- qual o metabolismo
- como é a meia vida de eliminacao
- qual o pKa e TTPE
- Como deve ser a dose em pacientes obesos?
- esterases plasmaticas e teciduais
- 5-8minutos, contexto independente
- pKa 7.07 (proximo ao Alfentanyl). 67% de moléculas nao ionizadas. Quase tao rapido como Alfentanyl. TTPE: 1’48’’.
- utilizar o peso predito pela altura
Qual opioide abaixo é o mais potente e qual o mais eficaz?
- Eficacia semelhante (todos alcancam efeito maximo)
- Mais potente = Sufentanyl
Sobre a morfina:
- principal uso
- lipossolubilidade,
- histerese
- efeito adverso
- analgesia pos-op: 15-60min antes do final da cirurgia.
- Pouco lipossolúvel,
- histerese longa (inicio da injeção e efeito)
- libera histamina
Como é o metabolismo da morfina e quais os seus metabólitos (2)?
Hepatico: glicuronidacao e gera M3G e M6G.
- M6G: pico depois da morfina, pode fazer depressao respiratoria tardia. Se o rim nao funciona adequadamente, pode acumular.
Como interpretar o grafico abaixo a respeito da Morfina?
- 14-15min ate o efeito
- cuidado com repiques precoces.
Quais opioides evitar em pacientes com Funcao Renal comprometida? (4)
- Morfina
- Meperidina (metabolito neuroexcitatorio que pode causar convulsoes)
- Normeperidina
- Hidromorfona
Quais opioides sao seguros em pacientes com Funcao Renal comprometida? (4)
- Fentanyl
- Sufentanyl
- Alfentanyl
- Remifentanyl
Todos apresentam elevada taxa de ligacao proteica. Na doenca renal, pouca proteina, aumenta a fracao nao ligada. Iniciar com dose mais baixa e titular conforme efeito clinico
Paciente hepatopata, como deve ser o uso de opioides?
Dose normal por causa da reserva hepatica.
- Exceto: Pre-transplante. Predilecao pelo Remifentanyl. Na fase Anepatica, a cinetica do Remi nao muda.
Paciente em choque hemorrágico e forte dependência do sistemia simpatico, como proceder com os opioides? (4)
Dose menor
- compartimento central reduzido.
- perfusao hepatica menor
- distribuicao reduzido para compartimentos perifericos
- Acidose desloca farmaco de proteina
Sobre a Codeina:
- usos
- metabolismo
- desvantagens
- Supressor de tosse potente
- Cit P450: Cyp2d6
- Metabolizada em morfina
- analgesia fraca, polimorfismo genetico
Sobre o Tramadol
- mecanismo de acao
- metabolismo
- por que é considerado mais seguro
- limitacoes no pos-op
- outros efeitos
- pro-droga de baixa potencia
- Cit P450: Cyp2d6
- efeito inibidor da recaptacao da serotonina e noradrenalina (mais seguro por nao ser tao dependente da resposta opioide). Preocupacao de sind serotoninergica (iMAO)
- raramente suficiente para controle da dor pos-op, mais NVPO (devido a Inib Recap Serotonina)
- efeito bacteriostático (E coli, Pseudomonas aeruginosas, Staph)
Por que o efeito analgesico do tramadol é apenas parcialmente revertido pela Naloxona?
É sugerido que também pode ter ação direta na liberação de serotonina. Dado que o efeito analgésico do tramadol é apenas parcialmente revertido pela naloxona, seus efeitos serotoninérgicos e noradrenérgicos provavelmente representam sua ação analgésica predominante.
Qual a limitacao das drogas metabolizada pelo CYP2D6
- Grande variabilidade populacional em relacao ao metabolismo.
Por isso, efeito variado e potencial de overdose (supermetabolizadores e overdose dos metabolitos).
Ex: Codeina, Tramadol.
Principais indicacoes da Metadona (2)
- analgesia pos-op,
- dor cronica.
Mecanismos de acao da Metadona (2)
- agonismo Mu,
- antagonismo NMDA
Desvantagens da metadona (2)
- meia vida imprevisível,
- ↑Q-T
Opioides com risco de Sindrome Serotoninergica (4)
- Metadona
- Meperidina
- Tramadol
- Tapendadol (menos do que o tramadol)
Efeitos da meperidina (2)
- taquicardia (Semelhante a Atropina)
- normeperidina: neuroestimulante. Uso repetido nao é indicado, risco de sindrome serotoninergica
Principal indicacao da Meperidina
Shivering (agonismo receptors ɑ2b)
Receptores de acao da Buprenorfina (2)
- Agonista Mu parcial
- Antagonista Kappa
Desvantagem da Bruprenorfina (2)
- Dificil de reverter em caso de intox
- Efeito teto
Indicacao da Buprenorfina
Tratamento da dependencia de opioide, muito utilizada VO com Naloxone
Mecanismo de acao da Nalbufina (2)
- Agonismo completo Kappa
- Antagonismo Mu
Principal indicacao da Nalbufina (2)
- analgesia em um paciente com depressao respiratoria.
- capaz de proporcionar analgesia e sedacao, com pouco ou nenhum risco de depressao respiratoria
Mecanismo de acao do Butorfanol (2)
- agonista parcial Mu
- agonista total Kappa
Desvantagens do Butorfanol
Pode provocar disforia (receptores Kappa. Receptores Mu causam euforia)
Indicacao do Butorfanol
Analgesia em paciente com depressao respiratoria (mesmas da Nalbufina)
Mecanismo de acao da Naloxona
- antagonista de Mu > Kappa > Delta
O inicio de acao é curto, logo é possivel titular
Desvantagens da Naloxone (2)
- perda do controle álgido e descarga simpatica exagerada (taquicardia, hipertensa, consumo O2, edema agudo de pulmao)
- Meia vida curta (30-60min): Renarcotizacao (ex Morfina tem meia vida longa)
Indicacoes para Naloxone (4)
- Nauseas,
- prurido,
- Retenção urinaria,
- Rigidez.
Sobre a Naltrexone
- mecanismo de acao
- desvantagens
- indicacao
- antagonista de Mu > Kappa > Delta
- cuidado com sintomas de abstinência do paciente!
- Dependencia de opioide. meia vida prolongada 8-12h (com possibilidade de ER, 380mg IM)
Mecanismo de acao e principal vantagem da Metil-Naltrexone
- antagonista Mu > Kappa > Delta
- Amina quaternaria: nao atravessa a BHE. Consigo reverter os efeitos perifericos, sem tirar analgesia do paciente
Como ocorre a Miose pelos opioides?
Ativação de MORs no núcleo de Edinger-Westphal, que se projeta para os músculos da íris através do nervo oculomotor. Como a íris contém MORs, um efeito direto dos opioides no diâmetro da pupila é possível.
De todos efeitos, a miose ocorre mais rapidamente e em doses mais baixas do que a analgesia ou a depressão respiratória.
Como ocorre o processo de tolerancia a opioides?
- Receptor Mi com beta-arrestina promove o processo de internalização do receptor opioide e resistencia aos opioides (tolerância). Cada vez precisa de mais farmaco para o mesmo efeito analgesico
- Se propagado esse mecanismo, tambem pode provocar hiperalgesia e a dependencia química
Tratamento da tolerancia a opioides
Farmacos que inibam a b-arrestina (metilnaltrexona, dasatinib, ketamina, rapamicina)
Homem, 68 anos, 70 Kg e 1,70 m foi submetido à correção de hérnia inguinal sob anestesia subaracnóidea com 12,5 mg de bupivacaína pesada e 200 μg de morfina. Ao término da cirurgia, já sem nenhum bloqueio motor, apresenta FR de 8 irpm e SpO2 de 89% com máscara facial de oxigênio. Após receber 10 mg de nalbufina venosa, a FR aumentou para 12 irpm, porém o paciente manteve-se apático.
O mecanismo que justifica este efeito é:
- Agonismo nos receptores kappa (κ)
A nalbufina é um opioide um agonista kappa e antagonista mu.
Seu uso em pacientes que receberam morfina pode reverter os efeitos depressores ventilatórios prolongados, mantendo alguma analgesia. A nalbufina, 10 a 20 mg IV, reverte a depressão pós-operatória da ventilação causada pelo fentanil, mas mantém a analgesia. A recorrência da hipoventilação pode ocorrer 2 a 3 horas após a administração de nalbufina para antagonizar os efeitos do fentanil.
Qual agonista do receptor opioide possui propriedade anticolinérgica?
Meperidina
