9 Farmacologia do Sistema CV Flashcards
Principais receptores adrenergicos no coracao:
B1 > B2
Principais receptores adrenergicos nos vasos sanguineos:
A1
Como funciona a ativacao do receptor A1
- Proteina Gq
- interage com a fosfolipase C, formando DAG e IP3
Como funciona a ativacao do receptor B
- Proteina Gs
- Adenililciclase -> AMPc -> PKA
Como funciona a ativacao do receptor A2
- Proteina Gi
Como funciona a ativacao do receptor V1
- Proteina Gq
- interage com a fosfolipase C, formando DAG e IP3
- Presente no músculo liso vascular
- Vasoconstriccao
Am Heart Assoc. 2023;12:e029787. DOI: 10.1161/JAHA.123.029787
Bloom et al - State of Shock- Contemporary Vasopressor and Inotrope Use in Cardiogenic Shock
Como atuam os receptores Beta no tecido cardiaco?
- Proteina Gs
- Adenililciclase -> AMPc -> PKA
- ↑cronotropismo, ↑contratilidade, ↑relaxamento
Figure 1. Graphical representation of the intracellular signaling cascade following activation of the G-protein coupled β1- adrenergic receptor in cardiac tissue.
Mediated through the stimulatory (Gs) component of the β1-adrenergic receptor, activation of the adenyl cyclase pathway occurs with a resulting increase in cAMP (cyclic adenosine monophosphate) and subsequent increased intracellular calcium cycling. The altered calcium handling results in a positive chronotropic response, increased myocardial contractility, and lusitropy. PLB indicates phospholamban; RyR, ryanodine receptor; SERCA, sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase; and SR, sarcoplasmic reticulum.
- Fonte: J Am Heart Assoc. 2023;12:e029787. DOI: 10.1161/JAHA.123.029787
- Bloom et al - State of Shock- Contemporary Vasopressor and Inotrope Use in Cardiogenic Shock
Os receptores β2 estao acoplados a que proteinas G?
- Rotineiramente, β2 → Gs: aumento de AMPc.
- Em cenários especiais, especialmente patológicos, pode ocorrer um switch ou acoplamento adicional do β2 a Gi (ou até Gq), alterando profundamente as respostas celulares.
Como atuam os receptores Alfa, Beta e V no tecido vascular?
- Alfa 1 e V1: prot Gq (DAG+IP3) - Vasoconstriccao
- B2: prot Gi±Gs, AMPc, vasodilatacao
Intracellular signaling within vascular smooth muscle following the activation of α1-adrenergic, vasopressin-1, β2-adrenergic, and ATP-sensitive potassium channel receptors.
Stimulation of the α1-adrenergic or vasopressin-1 receptors causes activation of the Gq (G-protein) subunit, resulting in downstream stimulation of the phospholipase C signaling pathway. Phospholipase C in turn activates inositol 1, 4, 5-triphosphate (IP3) leading to Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum (SR), resulting in vasoconstriction. Conversely, β2-receptor stimulation activates the inhibitory G-protein (Gi) subunit causing vasodilatation through increased cAMP (cyclic adenosine monophosphase) activation and resulting phospholamban-mediated Ca2+ uptake into the SR. Similarly, activation of the ATP-sensitive potassium channel causes potassium influx that hyperpolarizes voltage-dependent Ca2+ channels, reducing intracellular Ca2+ and vasomotor tone. AMP indicates adenosine monophosphate; DAG, diacylglycerol; PDE3, phosphodiesterase 3; and PLB, phospholamban.
- Fonte: J Am Heart Assoc. 2023;12:e029787. DOI: 10.1161/JAHA.123.029787
- Bloom et al - State of Shock- Contemporary Vasopressor and Inotrope Use in Cardiogenic Shock
Principais agonistas adrenergicos de acao direta, seletivos e seus receptores de acao (4)
- a1-fenilefrina
- a2-clonidina
- b1-dobutamina
- b2-terbutalina
nao sao tao seletivos assim, acabam agindo um pouco em outros receptores
Onde estao localizados os receptores alfa-adrenergicos
- ⍺-1: vasos sanguíneos (TGI)
- ⍺-2: plaquetas, pre-sinaptico
Onde estao localizados os receptores β1, β2 e β3-adrenergicos
- β-1: Coracao, Rins
- β-2: bronquios, vasos sanguíneos MM
- β-3: gordura, bexiga
Principais agonistas adrenergicos de acao direta, não-seletivos e seus receptores de acao (3)
- 𝛂1𝛂2β1- norepinefrina
- 𝛂1𝛂2β1β2- epinefrina
- β1β2-isoprotenerol
Principal agonista adrenergico de ação mista
- Efedrina: 𝛂1𝛂2β1β2 e agente de liberacao
Principais agonistas adrenergicos de acao indireta
Qual a estrutura química básica das catecolaminas? (2)
- Anel catecol: anel benzênico com hidroxila nos carbonos 3 e 4
- Cadeia amina: determina a seletividade beta. Feniletilamina: precursor dos simpaticomimeticos
Quais as implicacoes farmacologicas das alteracoes estruturais das catecolaminas? (4)
A mudanca no carbono alfa ou beta ou amino terminal vão modificar a farmacodinamica, farmacocinetica e seletividade.
- Seleletividade por receptores adrenérgicos (α1, α2, β1, β2, β3)
- Metabolismo pelas enzimas (principalmente COMT e MAO)
- Biodisponibilidade (absorção oral, resistência à degradação)
- Farmacocinética (velocidade de início de ação, duração, penetração no SNC)
Como se da a seletividade beta na estrutura molecular das catecolaminas?
- Grupamento amina terminal
Quanto mais volumoso for esse grupo amina, mais a molécula se torna um β-agonista (e dentro dos subtipos β1/β2, outros ajustes de anel ou conformação podem direcionar preferencialmente a ação).
- Isoproterenol: isopropil no amina terminal, ainda mais seletividade beta e nenhuma alfa
Onde é sintetizada a Adrenalina e efeitos cardíacos?
- Celulas cromafins da medula supra-renal
- 𝛂1𝛂2β1β2
Efeitos:
- ↑DC
- ↑FC
- ↑Arritmias
- ±RVP (depende da dose, receptor b2 e acao vasodilatadora)
Principais usos e doses da Adrenalina
- ACLS: 1mg q3-5min
Efeitos da Noradrenalina (3) e principal uso:
- Catecolamina Sintetica
- ⍺1⍺2β1
Efeitos
- ↑Arritmias (bradicardia reflexa)
- ↑↑RVP
- inicialmente ↑DC pela venoconstriccao. Uma vasoconstriccao muito importante pode aumentar a pos carga e diminui-lo.
Principal droga no choque distributivo
Como deve ser usada a Noradrenalina no acesso periferico? (5)
- Acesso > 20G
- Mais proximal
- Diluicao 4-8mg em 250ml
- Duracao < 12h
- Monitorar o local
Efeitos da Noradrenalina no Debito Cardiaco (2)
- Inicialmente ↑DC pela venoconstriccao.
- Uma vasoconstriccao muito intensa pode aumentar a pos carga e ↓DC
Principais diferenças de Epi e Nora em relacao a FC, PA,e consumo de O₂ (3)
Epinefrina:
- ↑FC por β1
- ↓PAd por β2
- ↑Consumo O₂ por β1
Nora:
- Bradicardia reflexa - reflexo baroceptor
- ↑PAs, ↑PAd, ↑PAM
- ± Consumo O₂
Efeitos da Dopamina (3):
- Catecolamina Sintetica
- 𝛂1𝛂2β1β2, dopaminergicos
- D1 = D2 > β > 𝛂
Efeitos
- ↑Arritmias
- ↑DC
- ↑FC
Doses da dopamina (3)
- “Renal”: 0.5-2µg/kg/min
- β: 2-10µg/kg/min
- 𝛂: >10µg/kg/min
Principal uso da Dopamina
Bradiarritmias (ACLS)
Caracteristicas do Isoproterenol e usos (3)
- uso em eletrofisiologia, para estimular taquiarritmias
- Pouca aplicação clinica
- reducao RVS e PAD
Como se comportam a Nora, epi, isoprotenerol em relacao a:
- frequencia de pulso
- PA
- RVP
Efeitos da Dobutamina (3)
- β seletiva, B1 > B2
- Pouca queda RVP
- Cronotropica (FC) > Inotropica (contratilidade)
Principais usos da Dobutamina (2)
1) ICC descompensada
2) Baixo debito
- pequena acao em alfa
- risco de ↑FC e ↑Consumo O2
Quais as nao-catecolaminas sinteticas (3)
- efedrina
- metaraminol
- fenilefrina
Efeitos da Efedrina (2)
- a > b1,b2
- Acao mista: ativa receptor e tambem estimula producao nora
Principais usos da Efedrina (2)
1) Intraoperatorio (resgate de pressao)
2) Termogenico
Qual o mecanismo da taquifilaxia da Efedrina
- Liberação de efedrina das vesículas pré-sinápticas como falso neurotransmissor. Acaba com estoques de Nora no terminal axônico
O motivo de ocorrer taquifilaxia é devido ao mecanismo de ação indireto da efedrina. A endocitose da efedrina nos terminais nervosos alfa-1 e beta-1 pre-sinápticos, leva ao deslocamento da noradrenalina das vesículas sinápticas. Essas moléculas de noradrenalina “deslocadas”, são liberadas para exercer seu efeito em receptores pós sinápticos e causar aumento de pressão arterial e débito cardíaco de forma “indireta”. Nesse contexto, os estoques de norepinefrina pre-sinápticos vão sendo depletados com o uso repetido da substância e a efedrina acaba sendo liberada, ao invés da NE, como falso neurotransmissor. Sem noradrenalina endógena remanescente para exercer seu efeito pós-sináptico, a substância perde rapidamente seu efeito terapêutico, majoritariamente pela exaustão do mecanismo indireto.
Efeitos do Metaraminol: (2)
- 𝛂1 -por isso tem bradicardia reflexa
- Mista: liberacao de Nora no terminal axonico
Efeitos da Fenilefrina: (2)
- 𝛂1 -por isso tem bradicardia reflexa
- Hipertensao
Similar ao metaraminol
Principais drogas vasopressoras nao adrenergicas: (2)
- Vasopressina
- Azul de metileno
Onde age a Vasopressina
- Neurohipofise
Quais os receptores relacionados a vasopressina? (3)
- V1- vasoconstrictor
- V2- renal - retencao hidrica
- V3- SNC (adenohypofise) - retencao hidrica
Proteinas relacionadas:
- Gq: v1v3
- Gs: v2
Principal efeito da vasopressina
Aumenta a PA especialmente em pacientes com sistema simpatico depletado.
Como age o Azul de Metileno?
- Inibicao de Oxido Nitrico sintetase e GMPc
Dose do Azul de Metileno e usos (2)
1-2mg/kg →0.5-2.0mg/kg/h.
- Previne vasodilatacao
- Uso na vasoplegia
Cuidados com azul de metileno (2)
- Def G6PD
- Sindrome Serotoninergica (iMAO)
Em que situacao preferir fenilefrina > metaraminol?
Fenilefrina e’ mais utilizada em BIC
- ambas em 𝛂1
- efeitos parecidos em bolus
Se inotropismo prejudicado, pode diminuir ainda mais o DC. A nora tem acao B1 intrínseca e menos risco disso.
Por que metaraminol é muito usado na gestacao em relacao a outros vasopressores?
Efedrina apresenta risco de acidose fetal.
- 𝛂 predominante - ↑PA e vasoconstriccao periferica, sem taquicardia
- Prevencao de hipotensao na anestesia espinhal
Como diluir Nora para fazer em bolus EV de maneira segura?
- 1 amp (4mg) em 500ml SF0.9%
- =8mcg/ml
- fazer 1ml se hipotensao, conforme a FC
Funciona bem na obstetricia, seguro para fazer em acesso periferico.
Qual o mecanismo de acao do Milrinone
Inibidor PD3, bloqueando a conversao de AMPc -> AMP, aumentando AMPc no citosol.
- Aumenta influxo de Ca2+ no citosol, que estimula a Troponina tipo-C (TNC) e aumenta a forca contratil.
- Ativa o Fosfolambam (PL), que faz com que o calcio da TNC desloque para TNI (inibitoria) e ocorre relaxamento ventricular (lusinotropismo)
- Atuam na periferia nos canais K-dependntes, fazendo a producao de oxido nítrico, com vasodilatacao pulmonar e vasodilatacao sistêmica.
Efeitos dos inibidores da Fosfodiesterase: (4)
- ↑AMPc e ↑Ca no sarcolema
- Vasodilatação pulmonar e periférica
- Ativa Fosfolambam - lusitropismo (relaxamento)
- Downregulation de β receptores pós-CEC
Uso inalatório com bastante seguranca
Dose do Milrinone
- Ataque: 25-50mcg/kg em 10-30’
- Manutencao: 0,375 - 0,75mcg/kg/min
Como monitorar a milrinona quando utilizada para disfunção VD? (2)
- ECO TE
- Cateter de arteria pulmonar (curva do VD e grau de hipertensao)
Como atua o Levosimendan (3)
- sensibilizador de calcio do retículo sarcoplasmatico
- promove contracao ventricular sem muito consumo energético de ATP
- vasodilatacao sistemica e pulmonar
Por que o Levosimendan nao é muito utilizado atualmente em cirurgia cardiaca? (2)
- nao muda desfecho em metanalises
- muita vasodilatacao, prejudicando a Pressao de Perfusao Coronariana
Mecanismo de acao dos Alfa2-Agonistas Clonidina e Dexmedetomedina? (4)
𝛂2 pre-sinaptica, Proteina Gi
- Fenda sinaptica: recaptacao de NE
- Corno posterior da medula: modulação da dor
- Assoalho do 4o ventrículo: ↓resposta noradrenergica no encéfalo, efeito tranquilizador
- Locus cerulean: ↓NE, sedacao e sonolencia
Acao poupadora de propofol, bdz, inalatorios
Por que nao fazer a2-a em bolus?
- A relacao alfa2:alfa1 em bolus pode inverter e ter uma reacao a1 pos-sinaptica, com vasoconstriccao, hipertensao e bradicardia.
Qual nivel de recomendacao de a2-agonistas para diminuir mortalidade em cardiopata em cirurgia de grande porte pela Soc Americana de Cardio e Soc Europeia de Cardio? (2)
- Nivel III de evidencia
- Nao pode ser utilizado
Cuidados com BBQ: (4)
- FC <60
- PAs <90mmHg
- IAM de VD
- DPOC
Nos pacientes cardiopatas, o uso cronico de BBQ promove: (4)
- Diminui o Consumo O2
- Melhora da Oferta de O2
- Melhora a funcao diastólica e o PPC
- Inibe agregação plaquetaria
Qual classe de BBQ deve ser evitada em DPOC?
- 1ª Geração, nao seletivos
- Ex: Propranolol, Nadolol, Timolol
O bloqueio dos receptores β2 por beta-bloqueadores não seletivos pode levar a broncoespasmo, redução da broncodilatação compensatória e piora da obstrução brônquica, que já está presente em pacientes com DPOC.
Principal bbq utilizado em laringoscopia para bloqueio simpatico?
- Esmolol
Objetivo dos BBQ e BCCa na Fib Atrial (2)
- diminuir a frequencia ventricular <110bpm
- A frequencia atrial permanece a mesma
BBQ: classe II
BCCa: Classe IV (verapamil, diltiazem)
Sobre os nitrovasodilatadores
- principais drogas
- cuidados na infusao
- efeitos
- Nitroglicerina e nitroprussiato de sodio.
- Sempre ter PAI
- Diminuem a pre-carga e tensao das paredes e perfusao coronariana, promovendo melhor nutrição e perfusao.
Qual o mecanismo de acao dos Nitrovasodilatadores (4)
Liberacao de NO:
- Estimula Guanilato ciclase → Aumenta GMPc → Ativa Prot Kinase GMPc dependente → promove recaptacao do Ca para SERCA
- Hiperpolarizacao: Ativa canais de K dependentes → fluxo de K→ Hiperpolarizacao → bloqueia canais de Ca→ vasodilatacao
- ↓Ret Venoso e ↓ stress da parede miocardica
- Vasodilatacao coronariana direta
Caracteristicas da Nitroglicerina (4)
- Atua pp em vasos de Capacitancia
- ↓ Pre-carga e ↓DC
- Ativa baro-reflexo e ↑FC
- Vasodilatacao coronariana e menor tensao das paredes do VE
Nitroprussiato de sodio:
- Caracteristicas (3)
- Cuidados (2)
- Atua em vasos de capacitancia e resistencia
- ↓ pre carga e ↓ pos carga
- Ativa barorreceptores e ↑FC
Atua através do aumento de GMPc na musculatura lisa com dilatação arteriolar e venosa.
Cuidados:
- Evitar em coronariopatas - sind Roubo Coronariano
- Metabólito: Cianido
Efeitos do metabolito do Nitroprussiato de Sodio
Cianido
- Cianido + Cit C = Acidose metabolica
- Cianido + Hemoglobina = Metahemoglobinemia
O que sao vasos de capacitancia?
- Armazenam grandes volumes de sangue, funcionando como um reservatório.
- Veias, especialmente as veias de grande calibre.
O que sao vasos de resistencia?
- Controlam a resistência ao fluxo sanguíneo e, consequentemente, a pressão arterial.
- Pequenas artérias e arteríolas.
Paciente séptico necessita de laparotomia por Abdome Agudo Infeccioso. Na inducao anestesica, como decidir o vasopressor que deve ser iniciada? (2)
- 30ml/kg de solucao cristaloide EV nas primeiras 3h.
Se hipoperfusão tecidual refratária a ressuscitação volêmica e após correção da hipotensão, cuja hipoperfusão seja atribuível a disfunção cardíaca, duas opções são consideradas aceitáveis:
1) Sem disfuncao cardiaca: Noradrenalina
2) Se hipotensao atribuivel a disfuncao cardiaca:
- Epinefrina isolada
- Dobutamina + Nora
Paciente 70a, DM+HAS, metformin e losartan. Depois de 15 minutos da indução da anestesia geral, apresentou pressão arterial de 60 × 30 mmHg que não respondeu ao uso de efedrina e adrenalina. Qual melhor tx para a hipotensao?
- Vasopressina
O uso da vasopressina se justificaria, pois atua em receptores não adrenérgicos.
EFeito do uso de Efedrina em paciente usuario cronico de Cocaina
- Redução dos efeitos indiretos da Efedrina, por bloquear a captação nos nervos adreenergicos
- Down regulation dos receptores adrenérgicos pós sinápticos, reduzindo também os efeitos diretos da Efedrina.
AÇÃO DIRETA -> A efedrina estimula diretamente os receptores adrenérgicos, porém esse efeito não é o principal determinante de suas ações.
AÇÃO INDIRETA -> A endocitose da efedrina nos terminais nervosos pós-ganglionares pré-sinápticos dos receptores adrenérgicos α1 e β1 desloca a norepinefrina das vesículas sinápticas. A norepinefrina deslocada é então liberada para ativar os receptores pós-sinápticos para exercer os seus efeitos. Essa ação indireta é o efeito farmacológico predominante da efedrina.
A taquifilaxia aos efeitos hemodinâmicos da efedrina ocorre com a administração repetitiva da droga porque os estoques pré-sinápticos de norepinefrina são rapidamente esgotados e a efedrina é liberada das vesículas sinápticas como um falso neurotransmissor. Medicamentos que bloqueiam a captação de efedrina nos nervos adrenérgicos (por exemplo, cocaína) atenuam previsivelmente os efeitos cardiovasculares da efedrina. Dessa forma teremos redução dos efeitos indiretos da Efedrina.
Mecanismo de acao da Adenosina
- Aumenta a condutância ao K+,
- Hiperpolarização e lentificação das células do nodo sinusal e atrioventricular.
Interacoes medicamentosas importantes da Adenosina (4)
- Antagonizada pela Teofilina ou Cafeína
- Potencializada por Dipiridamol ou Carbamazepina.
Por que ao usar a Noradrenalina a Frequecia Cardiaca diminui? Nao deveria ocorrer o reflexo de Bainbridge e causar taquicardia, ja que aumenta o retorno venoso e a pre-carga?
- O reflexo Barorreceptor sobrepõe ao reflexo de Bainbridge
Tríade da Intoxicacao por Cianeto?
- ↑O2 venoso misto (SVO2),
- Taquifilaxia
- Aidose metabólica. O paciente pode parecer “corado” ou “pletórico”.
➙ Intoxicação Por Cianeto: Quando os doadores de enxofre se esgotam, os radicais cianeto podem se acumular, produzindo toxicidade clínica por se ligarem e inativarem a citocromo oxidase tecidual. O cianeto também se liga à hemoglobina, formando cianometemoglobina, que não transporta O2. O resultado é hipóxia tecidual, metabolismo anaeróbico e acidose láctica, apesar de adequada oferta de oxigênio, gerando disfunções orgânicas. Os sinais da toxicidade por cianeto incluem a tríade de elevação do O2 venoso misto (SVO2), taquifilaxia e acidose metabólica. O paciente pode parecer “corado” ou “pletórico”.
Tratamento da intoxicação pelo Cianeto (3)
1) Interrupção do nipride.
2) Tiossulfato IV
3) Suporte: oxigênio a 100%, bicarbonato de sódio, inotrópicos e vasopressores para estabilizar o sistema cardiovascular.
Qual o mecanismo de acao do Glucagon no tratamento da overdose de BBQ?
Ativação da adenilato ciclase hepática, o que aumenta os níveis de AMP cíclico intracelular.
Este aumento de AMPc melhora a contratilidade cardíaca (inotropismo+) e a frequência cardíaca, independentemente dos receptores beta-adrenergicos.
Temos um paciente com intoxicação por betabloqueadores que apresenta bradicardia, hipotensão e sinais de choque cardiogênico. Não há histórico de coexposição a outros cardiodepressores e o paciente mantém instabilidade hemodinamicamente , apesar das medidas iniciais com expansão volêmica.
- Qual a conduta?
- suporte
- Cristaloides
- Insulina em altas doses - Apresenta acao inotropica por estímulo do mecanismo intracelular de cálcio via fosfatidilinositol-3-cinase
- Sais de Calcio
- Glucagon - inotropismo positivo via Adenilato Ciclase e AMPc
Propriedades de Altas Doses de Insulina no tratamento da intoxicação grave por BBQ
- Ação inotrópica por estímulo do mecanismo intracelular de cálcio via fosfatidilinositol-3-cinase,
- Fonte de glicose intracelular aos cardiomiócitos, em relação à via de uso de ácidos graxos livres.
- Vasodilatação via estímulo da óxido nítrico sintase endotelial
- Melhora a disfunção microcirculatória do choque cardiogênico, bem como o débito cardíaco.
Qual o mecanismo de acao do Fenoldopam
Agonista da dopamina de ação curta (receptores D1)
- Vasodilatação arterial
*Através do aumento do AMPc cíclico [fenoldopAM(Pc)]. Não esqueça que é a ATIVAÇÂO da adenilato ciclase e GERAÇÃO DE AMP CÍCLICO que ativa a proteína quinase A e, assim, reduz o cálcio citoplasmático para promover dilatação da musculatura lisa. Mas, ao contrário da dopamina, o feldopoam não atua nos receptores DA2 nem nos receptores α ou β-adrenérgicos, logo, não cursam com taquicardia ou hipertensão diretamente.
- ↑Fluxo sanguíneo renal,
- ↑Diurese
- Fluxo sanguíneo esplâncnico
Devido à densidade de receptores de D1 nesses leitos e tem sido visto por alguns como uma possível “nova dopamina renal”; mas se deixe enganar: os resultados de quase todos os estudos clínicos sobre os efeitos protetores renais do fenoldopam são controversos. Destacam-se também como vantagens não cursar com toxicidade por tiocianato, efeito rebote ou roubo coronariano.
