Génétique: mutations instables, anticipation Flashcards by Gabriela Levoti

qu’est-ce que le phénomène d’anticipation?

l’aggravation d’une maladie au fur et à mesure de la transmission au sein des générations

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dans les années 90 on a découvert que le phénomène d’anticipation est provoqué par quoi?

mutations instables ou dynamiques qui varient lors de la transmission et liées à des répétitions nucléotidiques

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quand est-ce que ces répétitions nucléotidiques sont associées à une maladie (instabilité)?

lorsque le nombre de répétitions dépasse un seuil propre à chaque locus et variable selon les maladies

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pour les mutations dynamiques, quels sont les 2 types d’instabilité?

intergénérationnelle (germinale): le + souvent il y a expansion du nombre de répétitions et + rarement une contraction à l’origine de l’anticipation
somatique: chez un individu porteur d’une expansion au-dessus d’un certain seuil, on a une variabilité du nombre de répétitions selon le tissu, selon l’âge dépendante du nombre de divisions cellulaires

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l’instabilité du nombre de répétitions augmente en fonction de quoi?

augmente avec la longueur des répétitions et avec la pureté (une répétition est pure quand elle se fait sans interruption par d’autres motifs nucléotidiques)

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il y a-t-il un biais parental de l’instabilité?

oui: elle peut varier selon le sexe du parent transmetteur et il est propre à chaque maladie

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les mécanismes moléculaires à l’origine de l’instabilité dépendent de quoi (encore mal connus)?

du type cellulaire, du stade de développement de la cellule, du nombre de répétitions (+ elle est élevée = + instabilité) et des séquences environnantes (codantes ou non codantes)

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quel est le mécanisme moléculaire commun à l’instabilité?

formation structures 2aires au niveau de l’ADN = auto appariement de la molécule d’ADN simple brin

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quels sont les motifs nucléotidiques les + propices à la formation de structures 2aires?

CG car 3 liaisons hydrogène = appariement + fort pour former épingle stable

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pour l’instabilité lors de la réplication du brin direct comment s’appelle le ralentissement de la polymérase où il y a répétition nucléotidique?

pauses de réplication

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si la structure 2aire se forme sur le brin en réplication on aura quoi? et si elle se forme sur le brin matrice?

sur brin en réplication = expansion
sur brin matrice = contraction

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peut-on avoir formation de structure 2aire lors de la réplication du brin retardé = instabilité? comment?

oui: la réplication du brin retard se fait sous la forme de fragments d’Okazaki liés par une ligase > ils ont à leurs extrémités des Flaps (éviter perte ou gain de matériel) = formation épingle stable au niveau d’un Flap de fragment Okazaki

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quels sont les mécanismes qui interviennent lors de mésappariement par erreur de réplication = instabilité? dans ce cas ce sont de grandes ou petites variations du nombre de répétitions?

mécanismes de MMR (mismatch repair) > formation structure 2aire
grandes variations (expansions)

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comment sont les mécanismes moléculaires de l’instabilité chez la femme?

grandes expansions des régions non codantes
au stade ovocyte 1aire
dépendant mécanismes de RÉPARATION

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comment sont les mécanismes moléculaires de l’instabilité chez l’homme?

contractions au stade spermatogonie (dépendant mécanismes de RÉPLICATION)
petites expansions à tous stades spermatogénèse et mécanismes multiples
pour méiose masculine toutes modifications possibles

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les conséquences de l’expansion sur l’ARN et la protéine dépendent de quoi?

de la localisation des répétitions

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que se passe-t-il si on a des expansions en 5’ UTR et en 3’ UTR (régions régulatrices non codantes) et les expansions dans les exons (région codante)?

5’: conséquences sur l’expression du gène (perte fonction gène pour FMR1)
3’: toxicité de l’ARN
exons: toxicité de l’ARN et de la protéine (maladie de Huntington)

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comment est la transmission de la dystrophie myotonique de Steinert?

transmission autosomique dominante avec une anticipation

quelles sont les atteintes principales pour la dystrophie myotonique de Steinert (signes à 20-40 ans)?

déficit musculaire progressif, myotonie (lenteur à la décontraction musculaire), atteinte du muscle cardiaque et atteinte multisystémique (troubles endocriniens, digestifs, cognitifs, cataracte et calvitie précoce), atteinte muscles faciaux

quelles sont les 4 formes cliniques de la dystrophie myotonique de Steinert? quelles sont les formes les + graves?

congénitale: hydramnios, hypotonie congénitale, détresse respiratoire (les bébés meurent souvent en néonatal)
infantile: atteinte cardiaque et neuromusculaire, difficultés d’apprentissage
adulte (20-40 ans): atteinte cardiaque et neuromusculaire, troubles digestifs et endocriniens, cataracte et calvitie précoce
tardive (>40 ans): très peu de signes
formes précoces les + graves

la dystrophie myotonique de Steinert est associé à une expansion de triplets sur quel gène? quel est le seuil associé à la maladie?

expansion sur gène DMPK sur bras long du chr 19
expansion dans la région non codante 3’UTR (région transcrite et non traduite)
seuil <=> 50 répétitions CTG

en situation normale, au dessous du seuil de 50 répétitions comment sont répartis les allèles?

de façon trimodale:
50% allèles 11-14 CTG
40% allèles 5 CTG
10% allèles 19-37 CTG

pour l’instabilité intergénérationnelle de la dystrophie myotonique de Steinert, quel est le parent responsable des formes les + graves de la maladie (+ grandes expansions)?

formes les + graves toujours transmises par la mère
mère transmet avec un nombre de reps > 50 = expansion
mère transmet avec un nombre de reps < 50 = transmet même nombre de reps à sa descendance

pour l’instabilité intergénérationnelle de la dystrophie myotonique de Steinert, que se passe-t-il si le père transmet moins de 50 reps? et si le nombre de reps est supérieur à 50 mais inférieur à 500? et si reps > 500?

<50 = pas de modifications d’instabilité
50-500 = expansion
>500 = contraction

quels sont les défauts au niveau des cellules responsables de l'ensemble des signes cliniques?

défauts d'épissage: - défaut conduction cardiaque <=> défaut d'épissage de la troponine cardiaque (TNNT2) - myotonie <=> défaut d'épissage d'un canal chlore (CLCN1) - diabète type 2 <=> défaut d'épissage d'un récepteur à l'insuline

quels sont les modifications au niveau du locus DMPK (dérégulation du gène à côté de SIX 5) responsables de la cataracte précoce chez patients atteints de la dystrophie myotonique de Steinert?

modifications de la chromatine

quelle est la principale manifestation de la Chorée de Huntington et quel est son mode de transmission?

maladie neurodégénérative qui se manifeste par une démence progressive et une évolution vers décès en 10-20 ans > elle débute en général à l'âge adulte (30-50 ans) maladie de transmission autosomique dominante avec anticipation, instabilité

quel est le phénotype anatomopathologique de la Chorée de Huntington?

atrophie cortex, atteinte noyaux gris et surtout du striatum avec altérations neuronales microscopiques

la Chorée de Huntington est due à une expansion du triplet située dans quelle région?

expansion triplet CAG dans l'exon 1 (région codante) du gène HTT sur bras court du chr 4 (+ nombre de répétitions élevé <=> + maladie débute tôt (et donc + elle est grave))

pour l'instabilité générationnelle de la Chorée de Huntington, par le biais de quel parent sont transmises les formes sévères juvéniles de la maladie?

par le père

à partir de quel seuil de nombre de répétitions il y a manifestation de la Chorée de Huntington?

seuil entre 27 et 37 répétitions = instabilité

quelle est la 1e cause de déficience intellectuelle héréditaire qui touche majoritairement les garçons mais aussi les filles? elle est toujours transmise par quel parent?

Syndrome de l'X Fragile toujours transmise par la mère

le syndrome de l'X fragile est due à une expansion dans quel gène? comment est-elle diagnostiquée?

gène FMR1 étude en biologie moléculaire

quelle est la manifestation de la triade clinique du garçon atteint de la syndrome de l'X fragile?

- déficience intellectuelle constante, sévérité variable - dysmorphie faciale (visage allongé, grandes oreilles) - macro-orchidie post pubertaire = augmentation testicules

quelles sont les manifestations cliniques de la fille atteinte de syndrome de l'X fragile?

déficience intellectuelle légère à modérée + troubles du comportement et de la relation

le syndrome de l'X fragile est provoquée par une expansion du triplet CGG dans quelle région? u nombre de répétitions normal est inférieur à combien de reps?

expansion située dans le 5' UTR inférieur à 45 répétitions

les patients atteints du syndrome de l'X fragile ont un nombre de répétitions > à? lorsqu'un garçon est porteur de la mutation complète (1/4000) il a quelle chance d'être atteint du syndrome? et une fille (1/7000)?

nombre de reps > 200 = mutation complète garçon: 100% chances d'être atteint du syndrome fille: 50% chances d'être atteinte du syndrome => elle peut être symptomatique ou asymptomatique

pour le syndrome de l'X fragile, quelle est la zone entre 45 et 54 répétitions qui n'est pas associée à une pathologie mais pour laquelle il peut avoir une instabilité dans la descendance et un jour apparition de la maladie?

zone intermédiaire

à quoi correspond la zone de prémutation (55-200 répétitions) dans le syndrome de l'X fragile?

zone où l'on n'est pas atteint du syndrome qu'on soit un homme ou une femme mais lorsqu'on est femme on a un risque d'expansion dans la descendance et transmission du syndrome

chez la mère avec une prémutation ou une mutation complète va t-elle toujours transmettre une expansion? et il y a-t-il instabilité chez le père quelque soit la zone?

oui non

le conseil génétique pour la syndrome de l'X fragile sera important dans quel cas?

dans la descendance des femmes pré mutées ou mutées complètement (fils toujours symptomatiques)

quelles sont les pathologies associées à la prémutation du FMR1 (syndrome de l'X fragile)?

insuffisance ovarienne prématurée (IOP) = ménopause avant 40 ans syndrome FXTAS (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome) = syndrome neurodégénératif progressif (parkinson) + fréquent, précoce et sévère chez l'homme

quelle est las conséquence en cas de mutation complète et d'une prémutation pour la syndrome de l'X fragile?

mutation complète = perte fonction gène FMR1 prémutation = toxicité au niveau neurologique (FXTAS) et ovarien (IOP)

quelles sont les maladies où il y a une corrélation génotype <=> phénotype et quelle est celle où il n'y en a pas?

corrélation: dystrophie myotonique de Steinert et Chorée de Huntington pas de corrélation: syndrome de l'X fragile