Génétique: maladies génétiques à transmission mendélienne

Question 1

la transmission autosomique dominante concerne quel % des cas? la transmission autosomique récessive? et l’hérédité liée à l’X?

Answer 1

transmission autosomique dominante: 70%
transmission autosomique récessive: 25%
hérédité liée à l’X: 5%

Question 2

actuellement combien de maladies monogéniques connues? quelle est leur prévalence dans la population?

Answer 2

8000
1%

Question 3

quelle est la 1e chose réalisée en consultation génétique?

Answer 3

l’arbre généalogique (modes de transmission et personnes à risque de transmettre la maladie)

Question 4

une transmission qui touche les 2 sexes et verticale est de quel type? et si elle touche les 2 sexes et est horizontale? et si elle touche les garçons par transmission maternelle?

Answer 4

2 sexes verticale: autosomique dominante
2 sexes horizontale: autosomique récessive
mère > garçon: lié à l’X

Question 5

que signifie autosomique?

Answer 5

relatif aux chromosomes autosomes (1-22) communs aux 2 sexes (maladie sans sexe préférentiel)

Question 6

dans la transmission autosomique dominante le gène est présent dans quel état?

Answer 6

hétérozygote simple (le gène muté domine sur le gène normal) => porteur d’une seule mutation = phénotype malade (2 sexes atteints et transmetteurs)

Question 7

un sujet homozygote pour une mutation dominante est-il possible? quelles sont les conséquences?

Answer 7

oui (2 parents atteints) = rare
phénotype identique à l’hétérozygotie simple ou phénotype + sévère

Question 8

pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, quels sont les 2 types de perte de fonction de la protéine?

Answer 8

• quantitatif: haplo-insuffisance (délétion gène ou codon stop prématuré)
• qualitatif: variation faux sens > substitution d’a.a > protéine non fonctionnelle

Question 9

pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, quels sont les 2 types de gain de fonction de la protéine?

Answer 9

• quantitatif: duplication gène (3 copies)
• qualitatif: variation faux sens > substitution d’a.a > fonction délétère à la protéine

Question 10

pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, qu’est-ce que l’effet dominant négatif? on le retrouve dans quelles protéines?

Answer 10

la protéine anormale va aussi avoir des conséquences sur la protéine normale produite par l’autre allèle (interfère sur la fonction de la protéine normale)
protéines de structure = collagène

Question 11

dans la transmission autosomique dominante quelle est la probabilité du père / de la mère de transmettre la maladie à la descendance?

Answer 11

50%

Question 12

par rapport aux signes cliniques quelle est l’une des caractéristiques de la transmission autosomique dominante?

Answer 12

expressivité variable intra familiale (variabilité phénotypique) = formes + ou - sévères de la maladie dues aux facteurs génétiques et environnementaux

Question 13

donner un exemple de maladie autosomique dominante rare qui montre cette expressivité variable intra familiale

Answer 13

neurofibromatose de type 1 liée à des mutations du gène suppresseur de tumeur NF1 => fait partie de la famille des phacomatoses: expression neurologique et cutanée avec tumeurs bénignes mais risque tumeurs malignes

Question 14

pour les maladies autosomiques dominantes, qu’est-ce que la pénétrance incomplète?

Answer 14

sujets porteurs de la maladie mais qui ne l’expriment pas (cela module aussi le risque de transmission à la descendance)

Question 15

qu’est-ce que la pénétrance? varie-t-elle selon les maladies?

Answer 15

% de sujets porteurs de la mutation exprimant la maladie
oui

Question 16

l’achondroplasie (nanisme) = mutation gène FGFR3 est-elle à pénétrance complète ou incomplète?

Answer 16

complète (pénétrance à 100% on ne peut pas être porteur sain)

Question 17

le syndrome de Lynch (HNPCC) = prédisposition au cancer digestif, est-il à pénétrance complète ou incomplète?

Answer 17

incomplète (90% des porteurs vont développer un cancer et 10% seront indemnes)

Question 18

la pénétrance varie aussi en fonction de quel paramètre?

Answer 18

l’âge: + on avance dans l’âge et + la pénétrance augmente

Question 19

pour la Chorée de Huntington (maladie neurodégénérative) la pénétrance est de combien chez le nouveau né? à 40-50 ans? et à 70 ans?

Answer 19

nouveau né: 0
40-50 ans: 50%
70 ans: 100%
=> + on avance en âge, + la probabilité de développer la maladie lorsque l’on est porteur de la mutation est élevée.

Question 20

la pénétrance dépend aussi de quel facteur?

Answer 20

la précision du bilan (certains signes peuvent passer inaperçus s’il ne sont pas recherchés)

Question 21

quelle est la différence entre expressivité variable et pénétrance incomplète?

Answer 21

expressivité variable: sujets malades (ont des symptômes)
pénétrance incomplète: sujets sains porteurs de la mutation (n’ont pas de symptômes)

Question 22

quels sont les 3 facteurs qui influencent l’expressivité de la maladie autosomique dominante et sa pénétrance?

Answer 22

• génétiques: gènes modificateurs, polymorphisme, âge
• environnementaux: régime alimentaire et l’hygiène de vie sur hypercholestérolémie familiale
• stochastiques: aléatoires

Question 23

que sont les néomutations (mutations de novo)? le risque de néomutations augmente avec quoi?

Answer 23

apparition d’une nouvelle mutation alors que les parents ne sont pas porteurs
l’âge paternel à la conception

Question 24

la fréquence des néomutations en fonction de quoi sera variable?

Answer 24

des maladies: + une maladie est grave + le taux de mutations est élevé

Question 25

les maladies létales de façon précoce sont dues à quelles mutations? pour les maladies non mortelles de façon précoce (hypercholestérolémie) s'agit-il de néomutations? quel est le risque de néomutations pour les maladies de gravité intermédiaire?

Answer 25

maladies létales précoces = 100% néomutations car individus n'ont pas de descendance donc ne peuvent pas la transmettre non mortelles = individus ont une descendance > mutations héritées dans la famille (néomutations rares) risque intermédiaire

Question 26

les néomutations sont à quel caractère? quelle est la probabilité de transmission verticale à la descendance?

Answer 26

pathologies dominantes 50%

Question 27

à quels moments peut survenir les néomutations?

Answer 27

dans le gamète (spermatozoïde) => mutation présente dès la fécondation et dans toutes les cellules (état homogène) ou en post zygotique (lors des 1es divisions cellulaires de l'embryon) => mutation présente dans un % des cellules (en mosaïque)

Question 28

pour le mosaïcisme somatique, à quel moment survient la mutation? il y a-t-il une corrélation avec l'âge paternel à la conception?

Answer 28

en post zygotique (lors des 1es divisions cellulaires) = % de cellules mutées non évaluable pas de corrélation avec l'âge paternel

Question 29

le mosaïcisme germinal uniquement au niveau de quoi? il y a-t-il un phénotype chez parent concerné? il y a-t-il de risque pour sa descence?

Answer 29

gamètes (spermatozoïdes ou ovocytes) = survenue en post zygotique mais à un stade très tardif uniquement sur cellules germinales non risque + élevé pour sa descendance

Question 30

quels sont les éléments qui compliquent le conseil génétique?

Answer 30

- pénétrance incomplète - expressivité intra familiale variable - effet d'anticipation de la maladie (aggravation phénotype au fur et à mesure de la transmission aux générations) - effet parental (risque transmission variable si maladie transmise par mère ou père)

Question 31

pour le conseil génétique, pour les mutations de novo le risque de récurrence est faible sauf pour quelle maladie?

Answer 31

où la fréquence de mosaïcisme germinal est élevée

Question 32

pour la transmission autosomique récessive, la maladie s'exprime quand les 2 gènes sont comment?

Answer 32

mutés, soit à l'état homozygote (2 fois même mutation) soit à l'état hétérozygote composite (2 mutations différentes sur 2 allèles du gène)

Question 33

que signifie-t-il quand on est hétérozygote simple (1 allèle du gène muté) pour l'hérédité autosomique récessive?

Answer 33

on est porteur sain, on n'est pas malade

Question 34

quel est le seul mécanisme moléculaire pour la récessivité?

Answer 34

perte de fonction de la protéine quantitative ou qualitative (enzymopathies = déficit enzymatique)

Question 35

qu'est-ce qui chez les parents peut favoriser une maladie autosomique récessive (horizontale = frères malades mais parents et enfants du sujet atteint sains)?

Answer 35

consanguinité parentale

Question 36

dans la descendance d'un couple hétérozygote simple (2 parents porteurs sains) dans quel cas leur enfant sera malade? = maladie autosomique récessive

Answer 36

25% (1/4) des cas: 2 allèles mutés transmis = sujet malade (et parmi les enfants sains 2/3 hétérozygotes simples)

Question 37

quelle est la maladie autosomique récessive grave la + fréquente en Europe?

Answer 37

la mucoviscidose (1/4000 naissances en France) => porteurs sains fréquents (1 personne sur 30-35 dans pop. générale sont hétérozygotes simples)

Question 38

la mucoviscidose atteint quels systèmes?

Answer 38

atteinte appareil respiratoire, appareil digestif et atteinte des voies excrétrices des canaux déférents chez l'homme (pbs d'infertilité)

Question 39

la mucoviscidose est liée à des mutations de quel gène?

Answer 39

gène qui code pour un canal chlore = CFTR

Question 40

la fréquence de l'hétérozygotie dans la population générale obéit à quelle loi? on calcule la fréquence de porteurs sains à partir de quoi?

Answer 40

Loi de Hardy-Weinberg (relative à l'équilibre allélique au sein des générations) à partir de l'incidence de la maladie (1/4000 naissances)

Question 41

au cours des générations il n'y a pas de variations du nombre de porteurs sains sous quelles conditions?

Answer 41

- absence sélection liée aux porteurs sains (pas de désavantage biologique) - absence néomutation (négligeables chez infections autosomiques récessives) - absence migration importante de la population - population de grande taille - panmixie (pas de consanguinité)

Question 42

quelle est la seule maladie pour laquelle les néomutations sont + fréquentes chez infections autosomiques récessives?

Answer 42

amyotrophie spinale

Question 43

quel est le calcul de la fréquence des porteurs sains (hétérozygotes simples)?

Answer 43

2 x racine carré de l'incidence de la maladie (malades)

Question 44

comment calculer le risque pour qu'un sujet soit atteint d'une maladie autosomique récessive?

Answer 44

proba père hétérozygote x proba mère hétérozygote x 1/4

Question 45

dans un calcul de proba d'hétérozygotie néglige-t-on ou pas la proba de transmission générale d'hétérozygotie dans la pop générale (1/30 pour mucoviscidose par ex)?

Answer 45

oui car risques s'additionnent (1/30 négligeable face à 1/2)

Question 46

dans un calcul de risque pour la maladie néglige-t-on ou pas la proba de transmission générale d'hétérozygotie dans la pop générale (1/30 pour mucoviscidose par ex)?

Answer 46

non car risques se multiplient

Question 47

pour les degrés de parenté: quelle est la proba d'hétérozygotie pour la fratrie, parents et enfants du sujet atteint? pour ses oncles / tantes, neveux et petits enfants? et pour ses cousins?

Answer 47

degré 1: fratrie, parents, enfants = 1/2 degré 2: oncles, tantes, neveux, petits enfants = 1/4 degré 3: cousins = 1/8

Question 48

+ une maladie est rare, + le risque relatif par rapport à la pop générale pour les apparentés d'un individu atteint est faible ou élevé?

Answer 48

élevé

Question 49

dans la grande majorité des cas en récessif on aura 1 seul ou plusieurs enfants atteints?

Answer 49

1 seul enfant atteint

Question 50

quelle est l'exception à la Loi de Hardy Weinberg et au calcul de risque (toujours la prendre en compte!) ?

Answer 50

la consanguinité

Question 51

si consanguinité entre parents on n’est plus dans un risque de population générale mais dans quel risque?

Answer 51

risque de parenté

Question 52

que sont des parents "apparentés"? quelle conséquence pour leur enfant?

Answer 52

"apparentés" s'ils ont au moins 1 ancêtre commun = leurs différences génétiques sont moindres => enfant "consanguin" + souvent homozygote

Question 53

la consanguinité augmente le risque de quoi?

Answer 53

d'apparition de maladie autosomique récessive d'autant plus que la maladie est rare

Question 54

lors de la consanguinité on calcule le coefficient F: de quoi s'agit-il?

Answer 54

proba d'homozygotie d'un gène donné (d'un locus) liée à la consanguinité

Question 55

pour des cousins germains = 3e degré parenté (cas + fréquent de consanguinité) quel sera le coefficient de consanguinité de leur enfant?

Answer 55

1/16 (+ degré de parenté élevé et + le coefficient de consanguinité F est important)

Question 56

la consanguinité est la 1e exception pour le calcul du risque, quelle est la 2e?

Answer 56

la pseudo dominance: donne l'impression que la distribution des sujets atteints est verticale et non horizontale alors qu'on est dans du récessif

Question 57

à quoi est due la pseudo dominance?

Answer 57

à l'union entre un sujet atteint et un hétérozygote

Question 58

quelles sont les 2 situations où peut s'observer la pseudo dominance?

Answer 58

1) fréquence de l'hétérozygotie dans la pop très élevée: hémochromatose => incidence 1/300 et fréquence d'hétérozygotie 1/9 2) consanguinité sur plusieurs générations

Question 59

quel est le rôle de l'inactivation du gonosome X (Lyonisation de l'X) chez la femme qui a 2 X? elle se met en place à quel stade? cette inactivation de l'X possède quelles 2 caractéristiques?

Answer 59

compenser le déséquilibre génique entre les hommes et les femmes pour avoir la même expression génique stade blastocyte aléatoire (on ne sait pas quel des 2 X sera inactivé) et clonale (toutes cellules filles d'une même cellule mère vont avoir le même X inactivé)

Question 60

comment s'appelle l'amas d'hétérochromatine formé par l'X inactivé?

Answer 60

le corpuscule de Barr

Question 61

quels sont les 3 mécanismes moléculaires impliqués dans l'inactivation de l'X?

Answer 61

- initiation: démarre au locus Xist pour produire ARN non codant - propagation: l'ARN recouvre l'X en se propageant de proche en proche (en cis) - maintien: modifs épigénétiques de l'X avec méthylation ADN + histones => condensation chromatine => arrêt fixation facteurs transcription et fin de l'expression génique

Question 62

quelle est la petite partie (15-30%) des gènes du chromosome X inactivé qui va rester active? pk ces régions ne sont-elles pas inactivées?

Answer 62

gènes des extrémités de l'X = régions pseudo autosomiques car il y a des régions identiques sur le chr Y

Question 63

une femme qui a 2 X est...?

Answer 63

mosaïcisme fonctionnel

Question 64

pourquoi un chat qui a 2 couleurs est-il forcément femelle?

Answer 64

car sur l'X il y a le gène qui code le pelage => 2 couleurs = 2 chromosomes X avec 2 gènes différents

Question 65

quand une femme est non atteinte en cas de l'anomalie de l'X on dit qu'elle est...?

Answer 65

conductrice

Question 66

quels sont les 2 mécanismes de compensation quand il y a une mutation du gène de l'X chez la femme?

Answer 66

- sélection cellules où l'X porteur du gène normal est actif tandis que les autres cellules vont moins proliférer - coopération métabolique: les cellules qui expriment la protéine normale vont prendre le relais par rapport aux cellules qui expriment protéine anormale

Question 67

lorsque le profil d'inactivation de l'X est totalement aléatoire, les conductrices seront symptomatiques ou asymptomatiques?

Answer 67

asymptomatiques

Question 68

lorsque dans le biais d'inactivation de l'X toutes les cellules ont l'X porteur du gène muté, que se passe-t-il?

Answer 68

expressivité aussi sévère chez les femmes que celle des hommes (entre les 2 il y a des phénotypes modérés de la maladie selon % des cellules qui ont le X muté)

Question 69

l'inactivation de l'X suit quelle courbe? quel % des femmes ont un biais d'inactivation de leur X?

Answer 69

courbe de Gauss (50% X maternels et 50% X paternels actifs) 10% = 5% inactivation préférentielle X maternel et 5% X paternel

Question 70

quelles peuvent être les 2 causes du biais d'inactivation de l'X?

Answer 70

- activation non aléatoire initiale - sélection cellulaire 2aire

Question 71

les maladies "récessif lié à l'X" touchent surtout les hommes ou les femmes?

Answer 71

les hommes (pénétrance très faible chez les femmes, les femmes conductrices ne seront pas atteintes)

Question 72

les maladies "semi dominant lié à l'X" touchent quel sexe?

Answer 72

les 2 (un peu + sévères chez les hommes)

Question 73

les maladies "dominant lié à l'X" touchent surtout les hommes ou les femmes? pourquoi?

Answer 73

les femmes car tellement délétères chez hommes qu'elles sont létales au stade embryonnaire ou il y a des mécanismes d'interférence cellulaire qui entraîne non pénétrance chez hommes (conducteurs asymptomatiques)

Question 74

quels sont les 3 cas où les femmes expriment des maladies de façon aussi sévère que les hommes (surtout en cas de récessivité de l'X)?

Answer 74

- biais d'inactivation de l'X muté (+ fréquent) - Syndrome de Turner: femme 45,X (muté) - femme homozygote issue de mère conductrice et père atteint = 2 X mutés

Question 75

la myopathie de Duchenne (dystrophie musculaire) est quelle type de maladie liée à l'X? touche combien de sujets? anomalie de quel gène? comment est l'arbre généalogique de transmission?

Answer 75

récessif lié à l'X: hommes touchés, pénétrance très faible chez femme 1/3500 garçons anomalie gène DMD qui code la dystrophine maladie transmise uniquement par la mère, seulement garçons atteints

Question 76

quels sont les signes cliniques de la myopathie de Duchenne?

Answer 76

- 2/4ans: chutes, difficultés à se relever, monter les escaliers... => perte de la marche à 8/10 ans = affection musculaire progressive - pseudo hypertrophie mollets - CPK (enzymes musculaires) très élevées = destruction fibres - espérance de vie diminuée par insuffisance cardio respi

Question 77

quelles peuvent être les 2 origines de la maladie de Duchenne?

Answer 77

- mutation de novo 1/3 des cas - héritée de la mère 2/3 des cas = 50% filles conductrices et 50% garçons atteints

Question 78

les néomutations sont fréquentes dans quels 2 cas?

Answer 78

affections autosomiques dominantes et affections liées à l'X

Question 79

que calcule la loi de Haldane?

Answer 79

le calcul du risque de néomutation uniquement pour les maladies liées à l'X létales chez l'homme

Question 80

pour une affection liée à l'X létale chez l'homme (myopathie de Duchenne) quelle est la proba de néomutation pour un homme? et pour une femme?

Answer 80

homme = 1/3 femme = 1/2

Question 81

pour les maladies liées à l'X qui touchent aussi bien les femmes que les hommes (semi dominant lié à l'X), qu'est-ce que la maladie de Fabry et quelle est son expression chez les H et les F?

Answer 81

maladie lysosomale par déficit enzymatique qui se manifeste par éléments de surcharge tissulaire H: maladie + sévère et précoce, pénétrance 100% F: maladie + modérée, pénétrance incomplète (70% symptomatiques)

Question 82

que se passe-t-il pour la descendance d'un homme atteint de la maladie de Fabry?

Answer 82

toutes femmes conductrices et tous garçons sains (reçu chr Y)

Question 83

pour les maladies liées à l'X qui ne touchent que les femmes (dominant lié à l'X) l'incontinentia pigmenti est provoquée par la mutation d'un gène impliquée dans quelle voie? comment sera l'arbre généalogique?

Answer 83

maladie d'un gène impliqué dans la voie du NFKB qui régule réponse immunitaire, inflammatoire... femmes atteintes: excès fausses couches (létalité embryonnaire chez garçons) et tous garçons sains (s'il avait été atteint il aurait eu fausse couche précoce) + 50% proba d'avoir fille atteinte

Question 84

quelle est la seule maladie qui suit le mode de transmission de maladie liée à l'X par interférence cellulaire (gène muté impliqué dans communications intercellulaires)?

Answer 84

protocadherine 19 (cadhérine impliquée dans l'adhésion tissulaire)

Question 85

quelle est l'expression de la maladie de la protocadherine 19 chez la femme et l'homme?

Answer 85

F: maladie provoque épilepsie + déficience intellectuelle / défauts pénétrance où filles porteuses mais pas atteintes H: homme conducteur sain (non pénétrance) transmet maladie à toutes ses filles

Question 86

où sont situées les régions pseudo autosomiques PAR? quel syndrome est provoqué par la mutation liée à l'X dans les gènes des régions pseudo autosomiques PAR?

Answer 86

au niveau télomères de l'X et de l'Y syndrome de Leri Weil = mutation gène shox impliqué dans croissance cartilage > touches hommes et femmes, transmis par la mère