Génétique: maladies génétiques à transmission mendélienne Flashcards
la transmission autosomique dominante concerne quel % des cas? la transmission autosomique récessive? et l’hérédité liée à l’X?
transmission autosomique dominante: 70%
transmission autosomique récessive: 25%
hérédité liée à l’X: 5%
actuellement combien de maladies monogéniques connues? quelle est leur prévalence dans la population?
8000
1%
quelle est la 1e chose réalisée en consultation génétique?
l’arbre généalogique (modes de transmission et personnes à risque de transmettre la maladie)
une transmission qui touche les 2 sexes et verticale est de quel type? et si elle touche les 2 sexes et est horizontale? et si elle touche les garçons par transmission maternelle?
2 sexes verticale: autosomique dominante
2 sexes horizontale: autosomique récessive
mère > garçon: lié à l’X
que signifie autosomique?
relatif aux chromosomes autosomes (1-22) communs aux 2 sexes (maladie sans sexe préférentiel)
dans la transmission autosomique dominante le gène est présent dans quel état?
hétérozygote simple (le gène muté domine sur le gène normal) => porteur d’une seule mutation = phénotype malade (2 sexes atteints et transmetteurs)
un sujet homozygote pour une mutation dominante est-il possible? quelles sont les conséquences?
oui (2 parents atteints) = rare
phénotype identique à l’hétérozygotie simple ou phénotype + sévère
pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, quels sont les 2 types de perte de fonction de la protéine?
- quantitatif: haplo-insuffisance (délétion gène ou codon stop prématuré)
- qualitatif: variation faux sens > substitution d’a.a > protéine non fonctionnelle
pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, quels sont les 2 types de gain de fonction de la protéine?
- quantitatif: duplication gène (3 copies)
- qualitatif: variation faux sens > substitution d’a.a > fonction délétère à la protéine
pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, qu’est-ce que l’effet dominant négatif? on le retrouve dans quelles protéines?
la protéine anormale va aussi avoir des conséquences sur la protéine normale produite par l’autre allèle (interfère sur la fonction de la protéine normale)
protéines de structure = collagène
dans la transmission autosomique dominante quelle est la probabilité du père / de la mère de transmettre la maladie à la descendance?
50%
par rapport aux signes cliniques quelle est l’une des caractéristiques de la transmission autosomique dominante?
expressivité variable intra familiale (variabilité phénotypique) = formes + ou - sévères de la maladie dues aux facteurs génétiques et environnementaux
donner un exemple de maladie autosomique dominante rare qui montre cette expressivité variable intra familiale
neurofibromatose de type 1 liée à des mutations du gène suppresseur de tumeur NF1 => fait partie de la famille des phacomatoses: expression neurologique et cutanée avec tumeurs bénignes mais risque tumeurs malignes
pour les maladies autosomiques dominantes, qu’est-ce que la pénétrance incomplète?
sujets porteurs de la maladie mais qui ne l’expriment pas (cela module aussi le risque de transmission à la descendance)
qu’est-ce que la pénétrance? varie-t-elle selon les maladies?
% de sujets porteurs de la mutation exprimant la maladie
oui
l’achondroplasie (nanisme) = mutation gène FGFR3 est-elle à pénétrance complète ou incomplète?
complète (pénétrance à 100% on ne peut pas être porteur sain)
le syndrome de Lynch (HNPCC) = prédisposition au cancer digestif, est-il à pénétrance complète ou incomplète?
incomplète (90% des porteurs vont développer un cancer et 10% seront indemnes)
la pénétrance varie aussi en fonction de quel paramètre?
l’âge: + on avance dans l’âge et + la pénétrance augmente
pour la Chorée de Huntington (maladie neurodégénérative) la pénétrance est de combien chez le nouveau né? à 40-50 ans? et à 70 ans?
nouveau né: 0
40-50 ans: 50%
70 ans: 100%
=> + on avance en âge, + la probabilité de développer la maladie lorsque l’on est porteur de la mutation est élevée.
la pénétrance dépend aussi de quel facteur?
la précision du bilan (certains signes peuvent passer inaperçus s’il ne sont pas recherchés)
quelle est la différence entre expressivité variable et pénétrance incomplète?
expressivité variable: sujets malades (ont des symptômes)
pénétrance incomplète: sujets sains porteurs de la mutation (n’ont pas de symptômes)
quels sont les 3 facteurs qui influencent l’expressivité de la maladie autosomique dominante et sa pénétrance?
- génétiques: gènes modificateurs, polymorphisme, âge
- environnementaux: régime alimentaire et l’hygiène de vie sur hypercholestérolémie familiale
- stochastiques: aléatoires
que sont les néomutations (mutations de novo)? le risque de néomutations augmente avec quoi?
apparition d’une nouvelle mutation alors que les parents ne sont pas porteurs
l’âge paternel à la conception
la fréquence des néomutations en fonction de quoi sera variable?
des maladies: + une maladie est grave + le taux de mutations est élevé
les maladies létales de façon précoce sont dues à quelles mutations? pour les maladies non mortelles de façon précoce (hypercholestérolémie) s’agit-il de néomutations? quel est le risque de néomutations pour les maladies de gravité intermédiaire?
maladies létales précoces = 100% néomutations car individus n’ont pas de descendance donc ne peuvent pas la transmettre
non mortelles = individus ont une descendance > mutations héritées dans la famille (néomutations rares)
risque intermédiaire
les néomutations sont à quel caractère? quelle est la probabilité de transmission verticale à la descendance?
pathologies dominantes
50%
à quels moments peut survenir les néomutations?
dans le gamète (spermatozoïde) => mutation présente dès la fécondation et dans toutes les cellules (état homogène)
ou en post zygotique (lors des 1es divisions cellulaires de l’embryon) => mutation présente dans un % des cellules (en mosaïque)
pour le mosaïcisme somatique, à quel moment survient la mutation? il y a-t-il une corrélation avec l’âge paternel à la conception?
en post zygotique (lors des 1es divisions cellulaires) = % de cellules mutées non évaluable
pas de corrélation avec l’âge paternel
le mosaïcisme germinal uniquement au niveau de quoi? il y a-t-il un phénotype chez parent concerné? il y a-t-il de risque pour sa descence?
gamètes (spermatozoïdes ou ovocytes) = survenue en post zygotique mais à un stade très tardif uniquement sur cellules germinales
non
risque + élevé pour sa descendance
quels sont les éléments qui compliquent le conseil génétique?
- pénétrance incomplète
- expressivité intra familiale variable
- effet d’anticipation de la maladie (aggravation phénotype au fur et à mesure de la transmission aux générations)
- effet parental (risque transmission variable si maladie transmise par mère ou père)
pour le conseil génétique, pour les mutations de novo le risque de récurrence est faible sauf pour quelle maladie?
où la fréquence de mosaïcisme germinal est élevée
pour la transmission autosomique récessive, la maladie s’exprime quand les 2 gènes sont comment?
mutés, soit à l’état homozygote (2 fois même mutation) soit à l’état hétérozygote composite (2 mutations différentes sur 2 allèles du gène)
que signifie-t-il quand on est hétérozygote simple (1 allèle du gène muté) pour l’hérédité autosomique récessive?
on est porteur sain, on n’est pas malade
quel est le seul mécanisme moléculaire pour la récessivité?
perte de fonction de la protéine quantitative ou qualitative
(enzymopathies = déficit enzymatique)
qu’est-ce qui chez les parents peut favoriser une maladie autosomique récessive (horizontale = frères malades mais parents et enfants du sujet atteint sains)?
consanguinité parentale
dans la descendance d’un couple hétérozygote simple (2 parents porteurs sains) dans quel cas leur enfant sera malade? = maladie autosomique récessive
25% (1/4) des cas: 2 allèles mutés transmis = sujet malade
(et parmi les enfants sains 2/3 hétérozygotes simples)
quelle est la maladie autosomique récessive grave la + fréquente en Europe?
la mucoviscidose (1/4000 naissances en France) => porteurs sains fréquents (1 personne sur 30-35 dans pop. générale sont hétérozygotes simples)
la mucoviscidose atteint quels systèmes?
atteinte appareil respiratoire, appareil digestif et atteinte des voies excrétrices des canaux déférents chez l’homme (pbs d’infertilité)
la mucoviscidose est liée à des mutations de quel gène?
gène qui code pour un canal chlore = CFTR
la fréquence de l’hétérozygotie dans la population générale obéit à quelle loi? on calcule la fréquence de porteurs sains à partir de quoi?
Loi de Hardy-Weinberg (relative à l’équilibre allélique au sein des générations)
à partir de l’incidence de la maladie (1/4000 naissances)
au cours des générations il n’y a pas de variations du nombre de porteurs sains sous quelles conditions?
- absence sélection liée aux porteurs sains (pas de désavantage biologique)
- absence néomutation (négligeables chez infections autosomiques récessives)
- absence migration importante de la population
- population de grande taille
- panmixie (pas de consanguinité)
quelle est la seule maladie pour laquelle les néomutations sont + fréquentes chez infections autosomiques récessives?
amyotrophie spinale
quel est le calcul de la fréquence des porteurs sains (hétérozygotes simples)?
2 x racine carré de l’incidence de la maladie (malades)
comment calculer le risque pour qu’un sujet soit atteint d’une maladie autosomique récessive?
proba père hétérozygote x proba mère hétérozygote x 1/4
dans un calcul de proba d’hétérozygotie néglige-t-on ou pas la proba de transmission générale d’hétérozygotie dans la pop générale (1/30 pour mucoviscidose par ex)?
oui car risques s’additionnent (1/30 négligeable face à 1/2)
dans un calcul de risque pour la maladie néglige-t-on ou pas la proba de transmission générale d’hétérozygotie dans la pop générale (1/30 pour mucoviscidose par ex)?
non car risques se multiplient
pour les degrés de parenté: quelle est la proba d’hétérozygotie pour la fratrie, parents et enfants du sujet atteint? pour ses oncles / tantes, neveux et petits enfants? et pour ses cousins?
degré 1: fratrie, parents, enfants = 1/2
degré 2: oncles, tantes, neveux, petits enfants = 1/4
degré 3: cousins = 1/8
+ une maladie est rare, + le risque relatif par rapport à la pop générale pour les apparentés d’un individu atteint est faible ou élevé?
élevé
dans la grande majorité des cas en récessif on aura 1 seul ou plusieurs enfants atteints?
1 seul enfant atteint
quelle est l’exception à la Loi de Hardy Weinberg et au calcul de risque (toujours la prendre en compte!) ?
la consanguinité
si consanguinité entre parents on n’est plus dans un risque de population générale mais dans quel risque?
risque de parenté
que sont des parents “apparentés”? quelle conséquence pour leur enfant?
“apparentés” s’ils ont au moins 1 ancêtre commun = leurs différences génétiques sont moindres => enfant “consanguin” + souvent homozygote
la consanguinité augmente le risque de quoi?
d’apparition de maladie autosomique récessive d’autant plus que la maladie est rare
lors de la consanguinité on calcule le coefficient F: de quoi s’agit-il?
proba d’homozygotie d’un gène donné (d’un locus) liée à la consanguinité
pour des cousins germains = 3e degré parenté (cas + fréquent de consanguinité) quel sera le coefficient de consanguinité de leur enfant?
1/16 (+ degré de parenté élevé et + le coefficient de consanguinité F est important)
la consanguinité est la 1e exception pour le calcul du risque, quelle est la 2e?
la pseudo dominance: donne l’impression que la distribution des sujets atteints est verticale et non horizontale alors qu’on est dans du récessif
à quoi est due la pseudo dominance?
à l’union entre un sujet atteint et un hétérozygote
quelles sont les 2 situations où peut s’observer la pseudo dominance?
1) fréquence de l’hétérozygotie dans la pop très élevée: hémochromatose => incidence 1/300 et fréquence d’hétérozygotie 1/9
2) consanguinité sur plusieurs générations
quel est le rôle de l’inactivation du gonosome X (Lyonisation de l’X) chez la femme qui a 2 X? elle se met en place à quel stade? cette inactivation de l’X possède quelles 2 caractéristiques?
compenser le déséquilibre génique entre les hommes et les femmes pour avoir la même expression génique
stade blastocyte
aléatoire (on ne sait pas quel des 2 X sera inactivé) et clonale (toutes cellules filles d’une même cellule mère vont avoir le même X inactivé)
comment s’appelle l’amas d’hétérochromatine formé par l’X inactivé?
le corpuscule de Barr
quels sont les 3 mécanismes moléculaires impliqués dans l’inactivation de l’X?
- initiation: démarre au locus Xist pour produire ARN non codant
- propagation: l’ARN recouvre l’X en se propageant de proche en proche (en cis)
- maintien: modifs épigénétiques de l’X avec méthylation ADN + histones => condensation chromatine => arrêt fixation facteurs transcription et fin de l’expression génique
quelle est la petite partie (15-30%) des gènes du chromosome X inactivé qui va rester active? pk ces régions ne sont-elles pas inactivées?
gènes des extrémités de l’X = régions pseudo autosomiques
car il y a des régions identiques sur le chr Y
une femme qui a 2 X est…?
mosaïcisme fonctionnel
pourquoi un chat qui a 2 couleurs est-il forcément femelle?
car sur l’X il y a le gène qui code le pelage => 2 couleurs = 2 chromosomes X avec 2 gènes différents
quand une femme est non atteinte en cas de l’anomalie de l’X on dit qu’elle est…?
conductrice
quels sont les 2 mécanismes de compensation quand il y a une mutation du gène de l’X chez la femme?
- sélection cellules où l’X porteur du gène normal est actif tandis que les autres cellules vont moins proliférer
- coopération métabolique: les cellules qui expriment la protéine normale vont prendre le relais par rapport aux cellules qui expriment protéine anormale
lorsque le profil d’inactivation de l’X est totalement aléatoire, les conductrices seront symptomatiques ou asymptomatiques?
asymptomatiques
lorsque dans le biais d’inactivation de l’X toutes les cellules ont l’X porteur du gène muté, que se passe-t-il?
expressivité aussi sévère chez les femmes que celle des hommes
(entre les 2 il y a des phénotypes modérés de la maladie selon % des cellules qui ont le X muté)
l’inactivation de l’X suit quelle courbe? quel % des femmes ont un biais d’inactivation de leur X?
courbe de Gauss (50% X maternels et 50% X paternels actifs)
10% = 5% inactivation préférentielle X maternel et 5% X paternel
quelles peuvent être les 2 causes du biais d’inactivation de l’X?
- activation non aléatoire initiale
- sélection cellulaire 2aire
les maladies “récessif lié à l’X” touchent surtout les hommes ou les femmes?
les hommes (pénétrance très faible chez les femmes, les femmes conductrices ne seront pas atteintes)
les maladies “semi dominant lié à l’X” touchent quel sexe?
les 2 (un peu + sévères chez les hommes)
les maladies “dominant lié à l’X” touchent surtout les hommes ou les femmes? pourquoi?
les femmes car tellement délétères chez hommes qu’elles sont létales au stade embryonnaire ou il y a des mécanismes d’interférence cellulaire qui entraîne non pénétrance chez hommes (conducteurs asymptomatiques)
quels sont les 3 cas où les femmes expriment des maladies de façon aussi sévère que les hommes (surtout en cas de récessivité de l’X)?
- biais d’inactivation de l’X muté (+ fréquent)
- Syndrome de Turner: femme 45,X (muté)
- femme homozygote issue de mère conductrice et père atteint = 2 X mutés
la myopathie de Duchenne (dystrophie musculaire) est quelle type de maladie liée à l’X? touche combien de sujets? anomalie de quel gène? comment est l’arbre généalogique de transmission?
récessif lié à l’X: hommes touchés, pénétrance très faible chez femme
1/3500 garçons
anomalie gène DMD qui code la dystrophine
maladie transmise uniquement par la mère, seulement garçons atteints
quels sont les signes cliniques de la myopathie de Duchenne?
- 2/4ans: chutes, difficultés à se relever, monter les escaliers… => perte de la marche à 8/10 ans = affection musculaire progressive
- pseudo hypertrophie mollets
- CPK (enzymes musculaires) très élevées = destruction fibres
- espérance de vie diminuée par insuffisance cardio respi
quelles peuvent être les 2 origines de la maladie de Duchenne?
- mutation de novo 1/3 des cas
- héritée de la mère 2/3 des cas = 50% filles conductrices et 50% garçons atteints
les néomutations sont fréquentes dans quels 2 cas?
affections autosomiques dominantes et affections liées à l’X
que calcule la loi de Haldane?
le calcul du risque de néomutation uniquement pour les maladies liées à l’X létales chez l’homme
pour une affection liée à l’X létale chez l’homme (myopathie de Duchenne) quelle est la proba de néomutation pour un homme? et pour une femme?
homme = 1/3
femme = 1/2
pour les maladies liées à l’X qui touchent aussi bien les femmes que les hommes (semi dominant lié à l’X), qu’est-ce que la maladie de Fabry et quelle est son expression chez les H et les F?
maladie lysosomale par déficit enzymatique qui se manifeste par éléments de surcharge tissulaire
H: maladie + sévère et précoce, pénétrance 100%
F: maladie + modérée, pénétrance incomplète (70% symptomatiques)
que se passe-t-il pour la descendance d’un homme atteint de la maladie de Fabry?
toutes femmes conductrices et tous garçons sains (reçu chr Y)
pour les maladies liées à l’X qui ne touchent que les femmes (dominant lié à l’X) l’incontinentia pigmenti est provoquée par la mutation d’un gène impliquée dans quelle voie? comment sera l’arbre généalogique?
maladie d’un gène impliqué dans la voie du NFKB qui régule réponse immunitaire, inflammatoire…
femmes atteintes: excès fausses couches (létalité embryonnaire chez garçons) et tous garçons sains (s’il avait été atteint il aurait eu fausse couche précoce) + 50% proba d’avoir fille atteinte
quelle est la seule maladie qui suit le mode de transmission de maladie liée à l’X par interférence cellulaire (gène muté impliqué dans communications intercellulaires)?
protocadherine 19 (cadhérine impliquée dans l’adhésion tissulaire)
quelle est l’expression de la maladie de la protocadherine 19 chez la femme et l’homme?
F: maladie provoque épilepsie + déficience intellectuelle / défauts pénétrance où filles porteuses mais pas atteintes
H: homme conducteur sain (non pénétrance) transmet maladie à toutes ses filles
où sont situées les régions pseudo autosomiques PAR? quel syndrome est provoqué par la mutation liée à l’X dans les gènes des régions pseudo autosomiques PAR?
au niveau télomères de l’X et de l’Y
syndrome de Leri Weil = mutation gène shox impliqué dans croissance cartilage > touches hommes et femmes, transmis par la mère
