BMCP: tests biologiques en cancérologie Flashcards
le passage d’une cellule normale à une cellule tumorale est due à quoi?
instabilité génétique suite à l’accumulation d’altérations moléculaires dans le génome de la cellule (substitutions nucléotidiques, anomalies chromosomiques ou épigénétiques)
des altérations minoritaires (moins de 10-15) dans le génome de la cellule cancéreuse sont les drivers mutations: quel est leur rôle?
contribuer à l’initiation, à la promotion et/ou à la progression tumorale
toutes les autres altérations dans le génome de la cellule cancéreuse sont des mutations incidentes passagers: il s’agit de quoi?
n’ont pas de conséquence sur le développement de la cellule tumorale
les drivers mutations vont toucher quels gènes?
gènes de cancer: activation proto oncogènes en oncogènes + inactivation gènes suppresseurs de tumeurs
une seule altération est-elle suffisante pour transformer une cellule normale en tumorale?
non: plusieurs altérations géniques nécessaires = processus multi étapes
quels sont les produits des gènes altérés et où interviennent-ils?
onco protéines ou onco suppresseurs interviennent dans les voies de signalisation (très interconnectées)
quel est le principe du traitement de la thérapie ciblée?
traitement qui reconnaît et détruit spécifiquement les cellules tumorales pour toucher à minima les cellules saines et donc limiter les effets indésirables
quelles sont les cibles des traitements de la thérapie ciblée?
oncoprotéines surexprimées dans les cellules tumorales + oncoprotéines siège des drivers mutations (indispensables à la survie des cellules tumorales)
les cibles peuvent être de quelles 3 natures?
- récepteur membranaire à activité tyrosine kinase (EGF, HER2 ou KIT)
- ligand (VEGF)
- molécule intracellulaire avec rôle dans transduction du signal (protéines BRAF ou MEK)
quelles sont les 2 catégories d’agents thérapeutiques dans la thérapie ciblée?
- Ac monoclonaux (-mab): Ac contre un ligand ou récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase
- inhibiteurs d’activité tyrosine kinase des récepteurs ATK (-nib)
quelles sont donc les conséquences de l’inhibition par les agents thérapeutiques?
inactivation cible + inhibition voies de signalisation = arrêt prolifération cellulaire / migration cellulaire / apoptose
qu’est-ce qui est indispensable pour pouvoir accéder aux thérapies ciblées (inscrit dans l’AMM)?
tests compagnons = tests moléculaires (biomarqueurs) qui vont prédire la réponse ou l’absence de réponse de la tumeur à un traitement => sélectionner patient qui vont vraiment bénéficier du traitement
les tests compagnons, effectués avant le choix du traitement, sont effectués sur quels éléments de la tumeur du patient? ils sont réalisés à partir de quoi?
sur l’ADN, l’ARN et protéines correspondantes
tissu frais ou blocs stockés dans les labos
il existe une surexpression de quel récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase dans 15 à 20% des cancers du sein? (mauvais pronostic)
HER2 <=> amplification gène codant HER2
HER2 active voies de signalisation (PI3-AKT, RAS/RAF/MAPK) qui vont activer des gènes cibles qui vont favoriser quoi?
prolifération et migration cellulaire, l’angiogenèse et la survie cellulaire
HER2 active voies de signalisation (PI3-AKT, RAS/RAF/MAPK) qui vont activer des gènes cibles qui vont favoriser quoi?
prolifération et migration cellulaire, l’angiogenèse et la survie cellulaire
quel est l’Ac monoclonal dirigé contre la partie extracellulaire de HER2 qui empêche son activation?
trastuzumab
quelles sont les seules patientes qui peuvent bénéficier du trastuzumab pour le cancer du sein = test compagnon (rationaliser traitement)? restriction pour quelles patientes?
celles dont la tumeur présente une amplification du gène HER2 (15-20% des patientes)
restriction pour patientes avec cancer du sein métastatique HER2 positif
comment peut être faite la recherche d’amplification du gène HER2?
- immunohistochimie
- technique de FISH (technique usuelle)
quels sont les 2 mécanismes de résistance au trastuzumab?
- perte domaine extracellulaire de HER2 (pas de fixation)
- altérations en aval de HER2 (sur gènes PI3K ou AKT) = maintien activation voies de signalisation
quel traitement utiliser si il y a une perte du domaine extracellulaire de HER2?
lapatinib (petite molécule dirigée contre l’activité kinase du domaine intracellulaire de HER2)
l’evérolimus (inhibiteur de mTOR) peut-il être utilisé pour les patientes présentant une résistance au trastuzumab?
non: traitement pour cancer du sein mais pas dans ce cas
le mélanome est une tumeur maligne qui se développe aux dépends de quoi?
des mélanocytes et des muqueuses
dans 50% des mélanomes on a une mutation de quelle protéine qui intervient dans quelles voies de signalisation?
BRAF > voies de signalisation RAS/RAF/MAPK
la mutation de la protéine BRAF dans le mélanome est très localisée au niveau de quel codon? il s’agit de quelle mutation? quelle conséquence?
codon 600 => substitution d’un nucléotide > transformation d’une valine en un autre a.a
dans la plupart des cas il y a substitution de quel nucléotide, qui transforme la valine en quoi pour le BRAF muté? quel sera l’effet?
substitution T par A > transformation valine en acide glutamique = activation constitutive de BRAF et donc de la voie de signalisation
quelles sont les molécules qui vont inactiver la protéine BRAF au codon 600?
vémurafenib et dabrafenib
quels sont les seules patients qui peuvent bénéficier du vémurafenib comme traitement pour mélanome (test compagnon car thérapie ciblée)? quels sont les patients pour qui c’est restreint?
seuls patients ayant la mutation du codon 600
restriction pour patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique ou stade avancé après résection
la recherche de mutation de BRAF au codon 600 peut se faire par quelles méthodes?
biologie moléculaire (séquençage Sanger), immunohistochimie
quelle peut être la cause de résistance primaire aux inhibiteurs de BRAF (vémurafenib)?
perte du gène de la protéine PTEN = inhibiteur voie PI3K / AKT / mTOR
quelle peut être la cause de résistance 2aire aux inhibiteurs de BRAF (vémurafenib)?
mutation gène MEK1 qui code pour protéine MEK qui intervient en aval de BRAF = augmentation l’activité kinase de MEK = maintien activation voie de signalisation
comment modifier la prise en charge thérapeutique d’un patient qui présente une résistance 2aire aux inhibiteurs de BRAF par une mutation de MEK1?
inhibiteur de BRAF combiné à un inhibiteur de MEK (vémurafenib + tramétinib ou dabrafenib + cobimétinib) = double ciblage
quel est le traitement de référence pour un mélanome sans altération de BRAF au niveau du codon 600?
immunothérapie
lorsque le mélanome présente des mutations au niveau du gène KIT (2-5% cas: mélanomes muqueux ou du aux expositions chroniques aux UV) quel est le traitement?
Imatinib
quel est le % des cancers héréditaires? dus à quoi?
5% < mutation germinale
le rétinoblastome (cancer héréditaire rare) est du à une mutation de quel gène?
gène suppresseur de tumeur RB1
le syndrome sein-ovaire (cancer héréditaire du sein, ovaire et pancréas + fréquent) est du à une mutation de quels gènes? touche combien d’individus?
mutation gènes BRCA1 et BRCA2
1/400 à 1/800 individus
le syndrome de Lynch (cancer héréditaire du côlon, de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac + fréquent) est du à une mutation de quels gènes? il touche combien d’individus?
mutation gènes qui codent les protéines impliquées dans la réparation des mésappariements d’ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)
1/400 à 1/1000 individus
dans la majorité des cas les cancers héréditaires sont induits par une mutation de quels gènes? est-elle présente dans toutes les cellules de l’individu?
gènes suppresseurs de tumeurs (RB1) et + rarement des oncogènes (MLH1 et MSH2)
oui: prédisposition à développer des cancers (transmis à la descendance)
les thérapies ciblées valident quel concept?
d’addiction aux oncogènes
