BMCP: tests biologiques en cancérologie

Question 1

le passage d’une cellule normale à une cellule tumorale est due à quoi?

Answer 1

instabilité génétique suite à l’accumulation d’altérations moléculaires dans le génome de la cellule (substitutions nucléotidiques, anomalies chromosomiques ou épigénétiques)

Question 2

des altérations minoritaires (moins de 10-15) dans le génome de la cellule cancéreuse sont les drivers mutations: quel est leur rôle?

Answer 2

contribuer à l’initiation, à la promotion et/ou à la progression tumorale

Question 3

toutes les autres altérations dans le génome de la cellule cancéreuse sont des mutations incidentes passagers: il s’agit de quoi?

Answer 3

n’ont pas de conséquence sur le développement de la cellule tumorale

Question 4

les drivers mutations vont toucher quels gènes?

Answer 4

gènes de cancer: activation proto oncogènes en oncogènes + inactivation gènes suppresseurs de tumeurs

Question 5

une seule altération est-elle suffisante pour transformer une cellule normale en tumorale?

Answer 5

non: plusieurs altérations géniques nécessaires = processus multi étapes

Question 6

quels sont les produits des gènes altérés et où interviennent-ils?

Answer 6

onco protéines ou onco suppresseurs interviennent dans les voies de signalisation (très interconnectées)

Question 7

quel est le principe du traitement de la thérapie ciblée?

Answer 7

traitement qui reconnaît et détruit spécifiquement les cellules tumorales pour toucher à minima les cellules saines et donc limiter les effets indésirables

Question 8

quelles sont les cibles des traitements de la thérapie ciblée?

Answer 8

oncoprotéines surexprimées dans les cellules tumorales + oncoprotéines siège des drivers mutations (indispensables à la survie des cellules tumorales)

Question 9

les cibles peuvent être de quelles 3 natures?

Answer 9

• récepteur membranaire à activité tyrosine kinase (EGF, HER2 ou KIT)
• ligand (VEGF)
• molécule intracellulaire avec rôle dans transduction du signal (protéines BRAF ou MEK)

Question 10

quelles sont les 2 catégories d’agents thérapeutiques dans la thérapie ciblée?

Answer 10

• Ac monoclonaux (-mab): Ac contre un ligand ou récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase
• inhibiteurs d’activité tyrosine kinase des récepteurs ATK (-nib)

Question 11

quelles sont donc les conséquences de l’inhibition par les agents thérapeutiques?

Answer 11

inactivation cible + inhibition voies de signalisation = arrêt prolifération cellulaire / migration cellulaire / apoptose

Question 12

qu’est-ce qui est indispensable pour pouvoir accéder aux thérapies ciblées (inscrit dans l’AMM)?

Answer 12

tests compagnons = tests moléculaires (biomarqueurs) qui vont prédire la réponse ou l’absence de réponse de la tumeur à un traitement => sélectionner patient qui vont vraiment bénéficier du traitement

Question 13

les tests compagnons, effectués avant le choix du traitement, sont effectués sur quels éléments de la tumeur du patient? ils sont réalisés à partir de quoi?

Answer 13

sur l’ADN, l’ARN et protéines correspondantes
tissu frais ou blocs stockés dans les labos

Question 14

il existe une surexpression de quel récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase dans 15 à 20% des cancers du sein? (mauvais pronostic)

Answer 14

HER2 <=> amplification gène codant HER2

Question 15

HER2 active voies de signalisation (PI3-AKT, RAS/RAF/MAPK) qui vont activer des gènes cibles qui vont favoriser quoi?

Answer 15

prolifération et migration cellulaire, l’angiogenèse et la survie cellulaire

Question 16

HER2 active voies de signalisation (PI3-AKT, RAS/RAF/MAPK) qui vont activer des gènes cibles qui vont favoriser quoi?

Answer 16

prolifération et migration cellulaire, l’angiogenèse et la survie cellulaire

Question 17

quel est l’Ac monoclonal dirigé contre la partie extracellulaire de HER2 qui empêche son activation?

Answer 17

trastuzumab

Question 18

quelles sont les seules patientes qui peuvent bénéficier du trastuzumab pour le cancer du sein = test compagnon (rationaliser traitement)? restriction pour quelles patientes?

Answer 18

celles dont la tumeur présente une amplification du gène HER2 (15-20% des patientes)
restriction pour patientes avec cancer du sein métastatique HER2 positif

Question 19

comment peut être faite la recherche d’amplification du gène HER2?

Answer 19

• immunohistochimie
• technique de FISH (technique usuelle)

Question 20

quels sont les 2 mécanismes de résistance au trastuzumab?

Answer 20

• perte domaine extracellulaire de HER2 (pas de fixation)
• altérations en aval de HER2 (sur gènes PI3K ou AKT) = maintien activation voies de signalisation

Question 21

quel traitement utiliser si il y a une perte du domaine extracellulaire de HER2?

Answer 21

lapatinib (petite molécule dirigée contre l’activité kinase du domaine intracellulaire de HER2)

Question 22

l’evérolimus (inhibiteur de mTOR) peut-il être utilisé pour les patientes présentant une résistance au trastuzumab?

Answer 22

non: traitement pour cancer du sein mais pas dans ce cas

Question 23

le mélanome est une tumeur maligne qui se développe aux dépends de quoi?

Answer 23

des mélanocytes et des muqueuses

Question 24

dans 50% des mélanomes on a une mutation de quelle protéine qui intervient dans quelles voies de signalisation?

Answer 24

BRAF > voies de signalisation RAS/RAF/MAPK

Question 25

la mutation de la protéine BRAF dans le mélanome est très localisée au niveau de quel codon? il s’agit de quelle mutation? quelle conséquence?

Answer 25

codon 600 => substitution d’un nucléotide > transformation d’une valine en un autre a.a

Question 26

dans la plupart des cas il y a substitution de quel nucléotide, qui transforme la valine en quoi pour le BRAF muté? quel sera l’effet?

Answer 26

substitution T par A > transformation valine en acide glutamique = activation constitutive de BRAF et donc de la voie de signalisation

Question 27

quelles sont les molécules qui vont inactiver la protéine BRAF au codon 600?

Answer 27

vémurafenib et dabrafenib

Question 28

quels sont les seules patients qui peuvent bénéficier du vémurafenib comme traitement pour mélanome (test compagnon car thérapie ciblée)? quels sont les patients pour qui c’est restreint?

Answer 28

seuls patients ayant la mutation du codon 600
restriction pour patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique ou stade avancé après résection

Question 29

la recherche de mutation de BRAF au codon 600 peut se faire par quelles méthodes?

Answer 29

biologie moléculaire (séquençage Sanger), immunohistochimie

Question 30

quelle peut être la cause de résistance primaire aux inhibiteurs de BRAF (vémurafenib)?

Answer 30

perte du gène de la protéine PTEN = inhibiteur voie PI3K / AKT / mTOR

Question 31

quelle peut être la cause de résistance 2aire aux inhibiteurs de BRAF (vémurafenib)?

Answer 31

mutation gène MEK1 qui code pour protéine MEK qui intervient en aval de BRAF = augmentation l’activité kinase de MEK = maintien activation voie de signalisation

Question 32

comment modifier la prise en charge thérapeutique d’un patient qui présente une résistance 2aire aux inhibiteurs de BRAF par une mutation de MEK1?

Answer 32

inhibiteur de BRAF combiné à un inhibiteur de MEK (vémurafenib + tramétinib ou dabrafenib + cobimétinib) = double ciblage

Question 33

quel est le traitement de référence pour un mélanome sans altération de BRAF au niveau du codon 600?

Answer 33

immunothérapie

Question 34

lorsque le mélanome présente des mutations au niveau du gène KIT (2-5% cas: mélanomes muqueux ou du aux expositions chroniques aux UV) quel est le traitement?

Answer 34

Imatinib

Question 35

quel est le % des cancers héréditaires? dus à quoi?

Answer 35

5% < mutation germinale

Question 36

le rétinoblastome (cancer héréditaire rare) est du à une mutation de quel gène?

Answer 36

gène suppresseur de tumeur RB1

Question 37

le syndrome sein-ovaire (cancer héréditaire du sein, ovaire et pancréas + fréquent) est du à une mutation de quels gènes? touche combien d’individus?

Answer 37

mutation gènes BRCA1 et BRCA2
1/400 à 1/800 individus

Question 38

le syndrome de Lynch (cancer héréditaire du côlon, de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac + fréquent) est du à une mutation de quels gènes? il touche combien d’individus?

Answer 38

mutation gènes qui codent les protéines impliquées dans la réparation des mésappariements d’ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)
1/400 à 1/1000 individus

Question 39

dans la majorité des cas les cancers héréditaires sont induits par une mutation de quels gènes? est-elle présente dans toutes les cellules de l’individu?

Answer 39

gènes suppresseurs de tumeurs (RB1) et + rarement des oncogènes (MLH1 et MSH2)
oui: prédisposition à développer des cancers (transmis à la descendance)

Question 40

les thérapies ciblées valident quel concept?

Answer 40

d’addiction aux oncogènes