Biomédecine Quantitative: développement d'un médicament Flashcards
quelles sont les 2 grandes phases dans le développement d’un médicament? elles durent combien de temps?
- phase préclinique: tests in vitro sur les lignées cellulaires et tests in vivo sur des animaux
- phase clinique: tests sur humains
elles durent des années
quelles sont les 4 phases de la phase clinique et quel est le but de chacune?
- phase 1: déterminer dose recommandée et dose maximale tolérée
- phase 2: déterminer activité et tolérance au candidat médicament
- phase 3: essais comparatifs, si succès AMM
- phase 4: surveillance en population générale
pour la phase préclinique, quelles sont les 3 infos obtenues lors des tests in vitro? par quelles 3 méthodes?
> nature chimique / pureté; effet sur lignées cellulaires (IC50) et mécanisme d’action / de résistance
analyses physico-chimiques; effets sur lignées cellulaires immortalisées et études biologiques
pour la phase préclinique, quelle est l’info obtenue lors des tests in vivo? par quelles 2 méthodes?
> effet sur l’animal (toxicité / activité)
exposition animaux à des doses croissantes du produit et souris porteuses de tumeurs spontanées ou inoculées
quelles sont les 4 familles de poison du fuseau (anti-cancéreux)?
vinca-alcoïdes, taxanes, epipodophyllotoxines et colchicine
quels sont les 5 objectifs des tests in vivo?
- recherche des effets d’une exposition à dose unique
- recherche des effets d’une exposition à dose répétée
- recherche des effets d’une exposition chronique
- recherche si c’est génotoxique (anticancéreux!!)
- recherche si c’est tératogène
à l’issu de tous les tests in vivo, qu’est-ce qui est déterminé? c’est la base pour connaître quoi?
DL10 (dose létale 10 = qui tue 10% des souris)
dose de départ pour essais de phase 1 chez l’homme (1/10 de la DL10)
quels sont les prérequis pour la phase 1 chez l’homme?
pour la drogue: caractérisation physico-chimique, lignées cellulaires et toxicologie animale
pour les patients (cancer): cancers en impasse thérapeutique (sans solution), bon fonctionnement et constantes biologiques correctes
quel est l’objectif principal et les objectifs 2aires de la phase 1?
- principal: déterminer dose d’utilisation pour phase 2
- 2aires: caractériser et quantifier les toxicités chez l’homme, déterminer la dose maximale tolérée, déterminer les paramètres pharmacocinétiques ADME et déterminer si le médicament présente un signe d’activité (effet sur tumeur)
on se base sur quelles relations pour déterminer la dose utilisée?
relations dose-efficacité et dose-toxicité
la toxicité dose-limitante (TDL) est définie par quels 3 éléments?
la nature de l’événement, sa sévérite et sa durée
en cancérologie comment est définie la Dose Maximale Tolérée?
la dose entraînant une toxicité dose-limitante (TDL) chez 2/3 ou 3/6 des patients > la dose utilisée en phase 2 correspond au palier inférieur de la DML
pour les essais cliniques de phase 1, quel est le taux de décès toxique? la proportion des patients qui développe une toxicité sévère? et quel % de patients en tirent un bénéfice?
taux décès toxique = <0,5%
toxicité sévère = 1/6 patients
bénéfice = 25-30% des patients
pour les anticancéreux les essais de phase 1 se font sur quels sujets? et pour les traitements moins toxiques (diurétique, HTA, contre l’asthme)?
anticancéreux: patients atteints de cancer dans impasse thérapeutique
moins toxiques: volontaires sains
quelles sont les autorités qui vont autoriser ou refuser une recherche selon le protocole de recherche réglementaire?
CPP = Comité de Protection des Personnes (médecins, psychologues, spécialistes de l’éthique…) + Agence du Médicament
quels sont les éléments contenus dans l’introduction (le rationnel) de la méthodologie statistique générale de recherche et quel est son but?
l’état actuel des connaissances, le problème ouvert (le but est de l’expliquer) et les références bibliographiques (tests in vitro et in vivo)
quels sont les 3 éléments listés dans la sélection des patients de la méthodologie statistique générale?
la méthode de recrutement de patients, les critères d’inclusion et les critères de non-inclusion
à quoi servent les critères de jugement principal et 2aires? chaque critère est associé à quoi?
principal: répondre à l’objectif principal (établir dose recommandée pour phase 2)
2aires: répondre aux objectifs 2aires (établir paramètres pharmacocinétiques)
une analyse (test) statistique
quelle information doit contenir le plan d’expérience?
le nombre de groupes de patients (variable) et explication de comment ils ont été constitués pour répondre à la question
comment sont les groupes de patients en chaque phase?
phase 1: plusieurs cohortes de 3 patients (voir si TDL)
phase 2: 1 groupe de patients
phase 3: au moins 2 groupes de patients distincts
on doit définir précisément dans le protocole le nombre de patients recrutés: combien en phase 1, 2 et 3?
phase 1: au moins 3 et au maximum un multiple de 3
phase 2 et 3: nombre précis basé sur éléments statistiques
l’ensemble de paramètres recueillis est inscrit dans quel document?
CRF (Case Report Form) = dossier avec toutes les infos de chaque patient
les analyses statistiques doivent être décrites précisément avant ou après le début de l’étude?
avant car sinon biais méthodologique majeur
les tests statistiques sont basés sur quels 3 principes?
- 1er: test = outil pour répondre à une question
- 2e: question répondue par preuve expérimentale (la preuve n’est pas certaine ce qui implique un risque)
- 3e: le test est un test d’hypothèses mélangeant hypothèse nulle (H0) et hypothèse alternative (H1)
