Układ krążenia 4 Flashcards
Miażdżyca - patofizjologia.
- hipercholesterolemia i zapalenie to parters of crime
- przewlekła odpowiedź na uraz z utratą komórek śródbłonka i odkładaniem cholesterolu i lipidów
- przewlekła odpowiedź zapalna limfocytów T (makrofagi prezentują utlenioną LDL, HSP60, B2-glikoproteinę I)
- > przewaga odpowiedzi Th1 (INF, TNF-a, IL1, IL12, IL18)
- > spadek Treg (TGF-B, IL10)
Statyny - molekularny mechanizm działania.
- hamują reduktazę HMG~CoA
- hamuje przekształcenie HMG~CoA do mawelonianu
- akumulujący się HMG~CoA jest rozpuszcalny w wodzie, nie ulega więc akumulacji i nie powoduje DN
Wymień statyny! (7)
Lowastatyna Simwastatyna Prawastatyna Fluwastatyna Atorwastatyna Rozuwastatyna Pitawastatyna
Statyny - efekt działania.
-zmniejszenie stężenia LDL
->częściowe zahamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie
->obniżenie wewnątrzwątrobowego stężenia cholesterolu
->zwiększenie ekspresji receptora LDL na hepatocytach
->zwiększone usuwanie LDL z krwi i zmniejszenie ich stężenia
(stężenie LDL-C do regresji blaszki miażdżycowej <75mg%)
Lowastatyna - farmakokinetyka.
- z Aspergillus terreus
- podawana jako nieaktywna postać (lakton) przekształcana w wątrobie do kwasu hydroksylowego z otwartym pierścieniem
- metabolizowana przez CYP3A4 (przekształca lek w dobrze rozpuszczalne metabolity)
- T1/2 = 3h
Simwastatyna - farmakokinetyka.
- ze źródeł naturalnych
- podawana jako nieaktywna postać (lakton) przekształcana w wątrobie do kwasu hydroksylowego z otwartym pierścieniem
- metabolizowana przez CYP3A4 (przekształca lek w dobrze rozpuszczalne metabolity)
- T1/2 = 2h
Prawastatyna - farmakokinetyka.
- ze źródeł naturalnych
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- nie jest metabolizowana przez cytochrom p450!
Fluwastatyna - farmakokinetyka.
- ze źródeł sztucznych
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- metabolizowana przez CYP2C9
- T1/2= 1-3h
Atorwastatyna - farmakokinetyka.
- ze źródeł sztucznych
- metabolizowana przez CYP3A4
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- T1/2 leku = 14h
- T1/2 działania = 20-30h (niektóre metabolity wykazują aktywność
Rozuwastatyna - farmakokinetyka.
- syntetyczna
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- metabolizowana przez CYP2C9
- T1/2= 19h
Pitawastatyna - farmakokinetyka.
- syntetyczna
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- metabolizowana przez CYP2C9
- T1/2= 11h
Statyny o krótkim czasie działania vs
Statyny o długim czasie działania
- krótko (Simwastatyna, Lowastatyna, Fluwastatyna) podawane są wieczorem (bo reduktaza HMG~CoA wykazuje największą aktywność około północy)
- długo (Atorwastatyna, Rozuwastatyna, Pitawastatyna) podawane mogą być rano
Statyny - działanie plejotropowe - mechanizm molekularny.
- hamowanie prenylacji białek wewnątrzkomórkowych
- zmniejszenie stężenia rodników izoprenylowych (pirofosforan geranogeranylu, pirofosforan farnezylu), bo mają wspólny szlak powstawania z cholesterolem
- > reszty tłuszczowe dołączone w miejscu prenylacji, kotwiczą białka w błonie komórkowej
- zahamowanie prenylacji dotyczy głównie białek najintensywniej prenylowanych: sygnalizacyjnych monomerycznych białek G: Ras, RhoA, Rac1
Statyny - działanie plejotropowe - efekty działania.
- przeciwdziałanie dysfunkcji śródbłonka
- zmniejszenie procesu zapalnego ścian naczyń
- osłabienie agregacji płytek
- stabilizacja blaszki miażdżycowej
- działanie antytrombotyczne
- wzrost fibryliny
Wymień żywice wiążące kwasy żółciowe! (3)
Cholestyramina
Kolestypol
Kolesewelam
Leki wiążące kwasy żółciowe w miażdżycy - mechanizm działania.
- wiążą kwasy żółciowe w pp
- zapobiegają wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych
- zmniejszenie zawartości cholesterolu w hepatocytach
- zwiększenie ekspresji receptora LDL
- zwiększone usuwanie LDL z krwi
- zmniejszenie frakacji LDL w krwi
Leki wiążące kwasy żółciowe - DN.
- nasilenie powstawanie VLDL w wątrobie
- > wzrost stężenia TAG
- nudności
- wzdęcia
- zaparcia/biegunka
- zaburzenie wchłaniania ADEK
Wymień fibraty! (5) (i T1/2)
Klofibrat (18-22h) Bezafibrat (2h) Cyprofibrat (38-86h) Gemfibrozyl (1,5h) Fenofibrat (20h)
Fibraty - mechanizm działania.
- zwiększenie działania lipazy lipoproteinowej
- agoniści PPAR-a (receptory jądrowe kontrolujące homeostazę energetyczną) -> stymuluje B-oksydację
- > znaczne zmniejszenie stężenia VLDL i TAG
- > umiarkowane zmniejszenie stężenia LDL
- > słabe zwiększenie stężenia HDL
Fibraty - DN i interakcje.
- rzadko miopatie
- > bóle i skurcze łydek
- > częściej razem ze statynami (najmniejsze ryzyko interakcji Fenofibrat)
- > połączenie szczególnie Gemfibrozydu z Ceriwastatyną powodowało rabdomiolizę
- pp
Fibraty vs Statyny - kiedy co.
- przy dominującym podwyższeniu LDL -> Statyny
- przy dominującym podwyższeniu TAG -> Fibraty
Ezetymib - mechanizm działania i zastosowanie.
- bezpośrednio hamuje wchłanianie cholesterolu
- działa na białko Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) w enterocytach
- zaburza kompleks aneksyna 2 - kaweolina 1 w brzeżku szczoteczkowym
- > zmniejszenie stężenia cholesterolu przez zahamowanie wchłaniania cholesterolu pokarmowego i żółciowego
Ezetymib - DN.
- ból głowy
- pp
Kwas nikotynowy w miażdżycy - mechanizm działania.
- hamuje wątrobową produkcję TAG i wydzielanie VLDL
- pośrednio zmniejsza frakcję LDL i podnosi HDL
- pobudza receptor PPAR-y w makrofagach -> uruchamia geny odpowiedzialne za transport zwrotny cholesterolu
- > zwiększony wychwyt cholesterolu na obwodzie
- pobudza receptor związany z białkiem Gi na adipocytach -> zmniejsza cAPM i uwalninie WKT
- pobudza receptor na komórkach Langerhansa w skórze, zwiększa uwalnianie PGD2 i PGE2 -> rozszerzenie naczyń i rumień
Kwas nikotynowy - DN.
- kołatanie serca
- pp
- rumień twarzy (pobudzenie kom. Langerhansa, wzrost PGD2, PGE2)
Laropiprant - mechanizm działania i zastosowanie.
- wybiórczy inhibitor receptora dla PGD2
- stosowany razem z Kwasem nikotynowym
- zmniejsza rumień po jego użyciu
- hamuje wpływ uwolnionej z kom. Langerhansa PGD2 na naczynia
Acypimoks - mechanizm działania i zastosowanie.
- pochodna Kwasu nikotynowego
- stosowana w miażdżycy
- mniejsze dawki i mniej DN niż Kwas Nikotynowy
Probukol - mechanizm działania i zastosowanie.
- stosowany w miażdżycy
- zmniejsza stężenie zarówno LDL jak i HDL (niekorzystne)
- mechanizm działania niejasny
Wymień kwasy tłuszczowe omega-3! (2)
Kwas Eikozapentaenowy
Kwas Dokozaheksaenowy
Kwasy tłuszczowe omega-3 w miażdżycy - mechanizm działania.
- działają na receptory jądrowe i zmniejszają wydzielanie ApoB
- ?tworzenie prostanoidów o innych właściwościach niż te pochodzące z kw. arachidonowego
- korzystne działanie przeciwarytmiczne i słabe działanie przeciwpłytkowe
- w dawkach >2g dziennie zmniejszają stężenie VLD i stężenie TAG o 30%
Wymień inhibitory PCSK9! (2)
Ewolokumab
Alirokumab
Inhibitory PCSK9 - mechanizm działania i zastosowanie.
- PSCK9 = proproteinowa konwertazy subtylizyny/keksyny 9
- zahamowanie białka odpowiedzialnego za nasilenie degradacji proteosomalnej i lizosomalnej receptora LDL i zmniejszającego zdolność nerek do usuwania LDL
- przedłużenie funkcjonowania receptora LDL
- działanie synergistyczne ze statynami
Inhibitory PCSK9 - DN.
- AlAT, AspAT
- wzrost kinazy kreatynowej
- splątanie, ból głowy
- zmęczenia
- bóle kończyn i stawów
Lomitapid - mechanizm działania, zastosowanie.
DN.
- inhibitor MTTP = białko transportujące mitochondrialne triglicerydy
- stosowane w rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii
DN: napady dusznicy, palpitacje serca, pp, bóle głowy, AlAT, AspAT
Mipomersen - mechanizm działania i zastosowanie,
DN.
- antysensowny nukleotyd hamujący syntezę ApoB-100
- stosowany w homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii
DN: zespół grypopodobny, bóle głowy, nudności, AlAT, AspAT
Wymień mimetyki hormonów tarczycy stosowane w miażdżycy/dyslipidemii! (2)
Eprotirom
Sobetirom
wysoka selektywność wątrobowa
Wymień inhibitory fosfolipazy A2 związanej z lipoproteinami! (2)
Warespladib
Darapladib
Warespladib, Darapladib - mechanizm działania i zastosowanie.
- hamują PLA2 związaną z lipoproteinami
- przy stosowaniu ze statynami zwiększają ich efekt plejotropowy i stabilizujący blaszkę
ANGPLT3(Rx) - mechanizm działania i zastosowanie.
- sekwencja antysensowana dla ANGPLT3 (białko podobne do angiopoetyny)
- ANGPLT3 jest niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy produkowanym w wątrobie
- u osób z jej wysokim stężeniem podwyższony jest poziom LDL i TAG
Anacetrapib - mechanizm działania.
- antagonista białka przenoszącego estry cholesterolu CETP (odpowiedzialne za przenoszenie lipoprotein z HDL do LDL i VLDL)
- zwiększenie stężenia HDL
Apabetalon - mechanizm działania.
- inhibitor bromodomeny (domeny białkowej związanej z potranslacyjną modyfikacją histonów)
- działa na BRD4 (oddziałuje na stężenie cholesterolu i proces zapalny)
- zwiększenie HDL i apolipoproteiny A-I
- zmniejszenie ilości niepożądanych zdarzeń sercowych
Rekombinowana apoA-I Milano i mimetyki mechanizm działania.
- wariant Apolipoproteiny powodujący tworzenie HDL o lepszej zdolności do transportu cholesterolu
- u nosicieli mutacji duże stężenie TAG i małe HDL (ale nie mają miażdżycy)
- terapia eksperymentalna
Inhibitory liazy cytrynianowej zależnej od ATP - mechanizm działania.
- hamuje rozszczepienie cytrynianu do Acetylo~CoA i szczawiooctanu
- zmniejsza ilość Acetylo~CoA potrzebnego do syntezy cholesterolu
- spadek cholesterolu w wątrobie, wzrost receptora LDL, spadek LDL w krwi
Wolanesorsen - mechanizm działania.
- antysensowny inhibitor syntezy apoC-III
- spadek apoC-III, redukcja TAG i wzrost HDL
Pemafibrat - mechanizm działania.
- modulator PPAR-a
- działa jak fibraty na PPAR-a ale nie działa na mięśnie szkieletowe (nie powoduje rabdomiolizy)
2-hydroksypropylo-B-cyklodekstryna - mechanizm działania.
- cykliczny oligosacharyd
- zmniejsza wielkość blaszki miażdżycowej i zawartość kryształów cholesterolu w blaszce
- obniża stężenie cytokin prozapalnych bez wpływu na stężenie cholesterolu.
Wymień leki eksperymentalne stosowane w miażdżycy! (7)
Anacetrapib Apabetalon Rekombinowana apoA-I Milano Inhibitory liazy cytrynianowej zależnej od ATP Wolanesorsen Pemafibrat 2-hydroksypropylo-B-cyklodekstryna
