Leki przeciwkrzepliwe 1 i hemofilia Flashcards
Leki przeciwkrzepliwe przyjmowane doustnie - nazwologia xD
- doustne koagulanty = antagoniści witaminy K (kiedyś to była jedyna grupa doustna i taka nazwa się przyjęła)
- nowe leki doustne = bezpośrednie doustne antykoagulanty = doustne koagulanty niebędące antagonistami witaminy K
Wymień antagonistów witaminy K! (4)
Acenokumarol
Warfaryna
Fenprokumon
Tekarfaryna
Antagoniści witaminy K - mechanizm działania.
- hamowanie powstawania pełnowartościowych czynników II, VII, IX, X, białka C i S
- hamowanie y-karboksylacji glutaminianu
- > brak reszt y-karboksyglutaminianu
- > brak połączenia z Ca++ a przez niego z powierzchnią płytki
- > brak czasowego przylegania czynników krzepnięcia do płytki
- > brak wzajemnej interakcji czynników
Antagoniści witaminy K - zastosowanie.
- terapia ŻChZZ
- profilaktyka zatorowości tętniczej (u chorych z migotaniem przedsionków)
- u pacjentów z protezami zastawkowymi
Antagoniści witaminy K - początek działania.
- efekt rozwija się po kilku dniach
- początkowo paradoksalnie wzrost krzepliwości
- > najszybciej upośledzenie aktywności białka C (najkrótszy T1/2)
- początek terapii na zakładkę z Heparyną (2-4dni)
Antagoniści witaminy K - kontrola leczenia.
- wymagają kontroli laboratoryjnej ze względu na liczne interakcje i osobniczą zmienność aktywności
- bardziej oddziałuje na szlak zewnątrzpochodny
- kontrola przez pomiar INR
- INR w zależności od sytuacji klinicznej wynosi 2-4
Acenokumarol.
- przez wiele lat najbardziej popularny w Polsce
- mniej stabilna farmakokinetyka niż Warfaryna
- w przypadku nietolerancji lub wacha INR zastępowany przez Warfarynę
Warfaryna - metabolizm.
- od niedawna w Polsce
- mieszanka racemiczna enancjomerów
- > R(-) słaby i S(+) silny
- enancjomer S(+) metabolizowany przez CYP2C9
- enancjomer R(-) metabolizowany przez CYP3A4 i CP1A2
Acenokumarol vs Warfaryna
A vs W
- czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia = 2-3h vs 1,5h
- biologiczny T1/2 = 8-10h vs 36-42h
- wpływ nowotworów, zapaleń, chorób nerek i tyreoksykozy na wiązanie z białkami = większy vs mniejszy
Tekarfaryna.
- nowy antagonista witaminy K
- metabolizowany przez esterazy a nie przez p450
- bardzo długi okres półtrwania
- stosowny w migotaniu przesionków
Wymień leki nasilające aktywność antymetabolitów witaminy K! (16)
Hamują one cytochrom p450:
- Cyprofloksacyna
- Erytromycyna
- Flukonazol
- Izoniazyd
- Kotrimoksazol
- Metronidazol
- Amiodaron
- Diltiazem
- Fenofibrat
- Klofibrat
- Propafenon
- Propranolol
- Fenylbutazon
- Cytalopram
- Entakapon
- Sertralina
Wymień leki osłabiające aktywność antymetabolitów witaminy K! (7)
Indukują one cytochrom p450:
- Gryzeofulwina
- Rybawiryna
- Ryfampicyna
- Cholestyramina
- barbiturany
- Karbamazepina
- Merkaptopuryna
Czynniki genetyczne wpływające na aktywność antymetabolitów witaminy K. (4)
- polimorfizm genu dla CYP2C9 (metabolizuje enancjomer S(+) Warfaryny)
- mutacja genu dla podjednostki 1 kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1)
- > wzrost zapotrzebowania VKORC1*1
- > spadek zapotrzebowania VKORC1*2
- mutacje genów dla czynników II, VII, IX (wiąże się z nadwrażliwością na lek)
- mutacja y-glutamylokarboksylaza
Antagoniści witaminy K - DN.
- krwawienia
- martwica skóry
- alergie
- zespół “purpurowych stóp”
- teratogenność
Postępowanie z antagonistami witaminy K w przypadku krwawienia.
- przerwać stosowanie
- podać dożylnie witaminę K (efekt po kilkunastu godzinach)
- w ciężkich sytuacjach podać osocze świeżo mrożone
Heparyna - fizjologia.
- bezpośredni, endogenny antykoagulant
- kwaśny sulfonowany wielocukier
- syntezowany i gromadzony w ziarnistościach mastocytów
- fizjologiczny regulator krzepliwości
- lecznicza Heparyna otrzymywana z błony śluzowej jelita świń
Heparyna -mechanizm działania.
- tworzy kompleks z cząsteczką antytrombiny (przez reszty lizyny)
- powoduje zmiany konformacyjne (ujawnienie pętli z argininą)
- > przyśpieszenie aktywności kilka tysięcy razy
- wzrost inaktywacji IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa
- kolejna zmiana konformacji pozwala na odłączenie Heparyny i jej połączenie z kolejnym enzymem
- Heparyna NIE zużywa się w czasie tej reakcji
Pentasacharyd a Heparyna.
- pentasacharyd jest odpowiedzialny za łączenie z antytrombiną
- jest zawarty w 30% łańcuchów
- może być stosowany syntetyczny pentasacharyd
Heparyna - farmakokinetyka
Monitorowanie.
- podanie podskórne i dożylne
- szybki początek działania
- monitorowanie przez pomiar aktywności szlaku wewnątrzpochodnego - APTT (powinien być zwiększony 1,5-2,5 raza)
Heparyna niefrakcjonowana.
- podstawowy lek przeciwkrzepliwy
- zawiera łańcuchy o różnej długości
Heparyna - wskazania.
- profilaktyka i leczenie ŻChZZ
- niestabilna choroba wieńcowa
- NSTEMI
- STEMI
- PCI
- protezy zastawek sercowych
- zatorowość tętnicza
- udar mózgu
Heparyna - DN.
- krwawienia
- małopłytkowość poheparynowa
- osteoporoza
- martwica skóry
- alergia
- łysienie
Leczenie krwawień po heparynie.
-Siarczan protaminy
Typ I małopłytkowości poheparynowej (HIT).
- nieimmunologiczna
- niewielkie zmniejszenie liczby płytek
- 2-4 dni od początku terapii
- nie ma znaczenia klinicznego
Typ II małopłytkowości poheparynowej (HIT).
- immunologiczna
- zmniejszenie liczby płytek o ponad 50%
- najczęściej po 4-10 dniach
- zwiększenie ryzyka zakrzepicy
- > heapryna łączy się z czynnikiem płytkowym 4 + przeciwciała -> zakrzep z płytek
HIT II jest PRZECIWWSKAZANIEM do stosowania heparyny.
Heparyny drobnocząsteczkowe.
- niejednorodne pod względem długości
- ale krótsze niż w przypadku Heparyny niefrakcjonowanej
- mniej niż 18 resz cukrowych, masa < 5400
- > zdolne do inaktywacji czynnika Xa, ale nie do inaktywacji Trombiny
Wymień heparyny drobnocząsteczkowe! (8)
Enoksaparyna Nadroparyna Dalteparyna Bemiparyna Certoparyna Parnaparyna Rewiparyna Tynzaparyna
Heparyny drobnocząsteczkowe - mechanizm działania,
- działają na czynnik Xa, ale słabiej działają na Trombinę (niż HNF)
- aktywność podawana w jednostach międzynarodowych anty-Xa
- nie wydłużają APTT
- nie trzeba laboratoryjnie kontrolować działania
- nie są inaktywowane przez Protaminę
Heparyny drobnocząsteczkowe - DN.
- krwawienia
- małopłytkowość poheparynowa (mniejsza niż po HNF)
- zmniejszenie masy kostnej
Semuloparyna.
- ultradrobnocząsteczkowa Heparyna
- masa 2000-3000 Da
- stosunek hamowania Xa do IIa = 80:1
Strategia leczenia hemofilii.
- suplementacja czynnika VIII (T1/2= 10-15h) lub IX (T1/2 24h)
- czynnik VIII co 12h, IX co 24h
- rekombinowane, wysokooczyszczone preparaty
- słabo immunogenne
Wymień preparaty rekombinowanego czynnika VIII!
Oktokog alfa Moroktokog alfa Efmoroktokog alfa Susoktokog alfa Simoktokog alfa Turoktokog alfa
Preparaty czynnika VIII - problem.
-u 30% powstają przeciwciała
Emicizumab.
- lek eksperymentalny
- naśladuje działanie czynnika VIII zarówno u osób z przeciwciałami jak i bez
Desmopresyna.
- stosowana w łagodnej hemofilii A
- powoduje 3-6 krotny wzrost aktywności czynnika VIII
- uwolnienie czynnika VIII z rezerw tkankowych (starcza na kilka dni)
Wymień preparaty czynnika IX!
Nonakog alfa
