Leki cytotoksyczne 1 Flashcards
Wymień typowe DN leków cytotoksycznych!
-spowodowane uszkodzeniem “odnawialnych” tkanek gospodarza i narządów usuwających leki
- ostre (natychmiast) - nudności i wymioty, alergie, martwica tkanek( gdy wynaczynienie leku)
- wczesne (4-6tyg) - mielosupresja, mucositis, wypadanie włosów
- opóźnione (tyg-msc) - zwłóknienie płuc, uszkodzenie nerek, kardiomiopatia, neuropatia
- późne (msc-lata) - uszkodzenie gonad, wtórne nowotwory
Zespół rozpadu nowotworu.
- najczęściej w białaczkach i chłoniakach
- rozpad dużej ilości komórek nowotworowych
- hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hipokalcemia, hiperurykemia, niewydolność nerek
Zespół ANE.
- anorexia, nausea, emesis
- podrażnienie receptorów serotoninowych pp
- podrażnienie strefy chemowrażliwej rdzenia przedłużonego
Schemat prowadzenia chemioterapii.
- cytostatyki podawane są w sposób przerywany
- 2-3 tygodnie przerwy pozwalają na regenerację uszkodzeń polekowych, bez wpływu na skuteczność terapii
- jeśli jeden cykl chemii niszczy 99,99% komórek guza to z 10^11 zostaje nadal 10^7 komórek!!!
Klasyczny schemat chemioterapii, a naczynia w guzie.
- 2-3 tygodnie przerwy między sesjami daje czas na regenerację naczyń guza
- zauważono, że naczynia są niszczone przez niższe dawki
- > chemioterapia metronomiczna (małe dawki cytostatyków w sposób ciągły - hamują angiogenezy)
Biologia wzrostu nowotworu.
- wykładniczy charakter wzrostu
- podwojenie liczby komórek trwa różnie w zależności od nowotworu (Burkitt 24h, białaczka 2 tyg, rak piersi 3msc)
- > 30 podziałów = 10^9 = 2 cm (diagnoza)
- > kolejne 10 podziałów = 10^12 = 20cm (śmierć)
- duże guzy rosną odrobinę wolniej (bo muszą jeszcze powstać naczynia)
Podatność na leczenie, a fazy cyklu.
- Leki niezależne od cyklu
- Leki fazowo nieswoiste - liniowa zależność między dawką, a efektem klinicznym (/ )= chemioterapia wysokodawkowa
- Leki fazowo swoiste - aktywność wobec komórek w określonej populacji komórek, działanie liniowe, do osiągnięcia dawki granicznej (/¯¯ )
Frakcja komórek proliferujących jest zawsze bardziej podatna na działanie cytostatyków!
Mechanizmy oporności na leki!
- aktywny transport na zewnątrz
- zahamowanie transportu do wewnątrz
- wzrost glutationu
- inaktywacja preparatu
- zahamowanie aktywacji leku
- zwiększenie ekspresji enzymu
- zmiana funkcji enzymu
- zmniejszenie zapotrzebowania na substrat
- mutacja punktu uchwytu
- obejście metaboliczne
- nasilenie naprawy DNA
- wzmocnienie mechanizmów antyapoptotycznych
Aktywny transport leku z komórki!
- zależy od aktywności glikoproteiny P
- fizjologicznie usuwają trucizny z komórki
- hamowanie glikoproteiny P = Werapamil
Wymień grupy leków cytotoksycznych! (7)
- leki alkilujące
- antymetabolity
- antybiotyki przeciwnowotworowe
- pochodne epipodofilotoksyny
- pochodne barwnika różyczkowego
- taksany
- pochodne kampototecyny
Leki alkilujące - mechanizm działania.
- mają dwie grupy funkcyjne zdolne do alkilacji kwasów nukleinowych i białek
- alkilacja głównie guaniny -> tworzenie wiązań krzyżowych w obrębie DNA, wiązań DNA - białko i DNA-RNA
- uszkodzenie DNA, zaburzenie replikacji i transkrypcji
- fazowo NIEswoiste (S>G1>G2)
Leki alkilujące - DN.
- nudności i wymioty (30-60min po podaniu dożylnym)
- uszkodzenie szpiku
- uszkodzenie śluzówki pp
- uszkodzenie mieszków włosów (wypadanie włosów)
- zaburzenia płodności
- nowotwory wtórne
Leki alkilujące - oporność.
-jeśli występuje oporność na leki alkilujące dotyczy krzyżowo wszystkich grup oprócz pochodnych nitrozomocznika
Wymień leki alkilujące, pochodne iperytu azotowego! (8)
Chlormetyna, Mechloretamina, Nitrogranulogen
Cyklofosfamid, Ifosfamid, Trofosfamid
Chlorambucyl
Melfalan
Chlormetyna - zastosowanie.
-leczenie raka prostaty ->jako Estramustyna
Estramustyna=Chlormetyna + estrogen
Mechloretamina -zastosowanie.
- w ziarnicy złośliwej
- schemat MOPP (Mechloretamina, Winkrystyna (?), Prokarbazyna i Prednizon)
Cyklofosfamid - mechanizm działania i zastosowanie.
- prolek, metabolizowany w wątrobie
- w komórkach przekształcenie w akroleinę (alkiluje DNA)
Z: białaczki, guzy lite, lek immunosupresyjny
Cyklofosfamid - DN i zapobieganie.
- kumuluje się w pęcherzu
- powoduje krwotoczne zapalenie pęcherza
- zapobieganie przez dobre nawodnienie pacjenta
- zapobieganie przez podanie donorów -SH (Mesna, Acetylocysteina)
Chlorambucyl - zastosowanie.
DN.
- leczenie chłoniaków i CLL
- u pacjentów z padaczka i uszkodzeniami OUN powoduje drgawki
Melfalan - zastosowanie.
- szpiczak plazmocytowy
- rak jajnika
Wymień leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika! (4)
(LoFoteSeKar)
Lomustyna
Fotemustyna
Semustyna
Karmustyna
Pochodne nitrozomocznika - mechanizm działania.
- leki alkilujące
- w organizmie ulegają nieenzymatycznej przemianie do aktywnych pochodnych
- są lipofilne -> penetrują do OUN
- Streptozocyna (zawiera glukozę) -> leczenie insulinoma
Pochodne nitrozomocznika - DN.
- zmiany w morfologii krwi (ale później niż inne leki alkilujące - 4-5tyg)
- Karmustyna: zwłókniające zapalenie płuc, zaczerwienienie twarzy
Wymień leki alkilujące, pochodne platyny! (6)
Cisplatyna Karboplatyna Oksaliplatyna Nedaplatyna Heptaplatyna Lobaplatyna
Cisplatyna - zastosowanie.
DN.
- stosowana w guzach litych (płuco, pęcherz, jajnik)
- stosowana w guzach NIEnasieniakowych jąder (schemat VBC)
DN:
- mniej mielotoksyczna
- nudności, wymioty
- uszkodzenie nerek (nawodnienie + Amifostyna)
- ototoksyczność
- neurotoksyczność
Amifostyna.
- donor grup SH
- wychwytywany przez komórki zdrowe, ale nie przez nowotworowe
- zapobieganie nefrotoksyczności po Cisplatynie
Karboplatyna vs Cisplatyna.
- bardziej mielotoksyczna
- mniej uszkoadza nerki i pp (nawadnianie i nefroprotekcja nie są konieczne)
Oksaliplatyna - zastosowanie.
- w nowotworach opornych na Cisplatynę i Karboplatynę
- w przerzutującym raku okrężnicy (schemat FOLFOX)
DN: neuropatia czuciowa - nadwrażliwość na zimno
Wymień “inne” leki alkilujące! (7)
Busulfan, Treosulfan Prokarbazyna Dakarbazyna Altretamina Temozolomid Tiotepa
Busulfan, Treosulfan - mechanizm działania i zastosowanie.
DN.
- swoiste działanie hamujące na granulocyty i płytki krwi, w większych dawkach na erytrocyty
- kiedyś w białaczce i czerwienicy prawdziwej
- obecnie w megadawkach w zniszczeniu szpiku przed przeszczepem
DN: ciemne przebarwienie skóry (ustępuje do roku)
-zwłóknienie płuc i choroba okluzyjna żył wątrobowych (z Cyklofosfamidem)
Prokarbazyna - zastosowanie.
DN.
-stosowana w ziarnicy złośliwej (MOPP), chłoniakach nieziarniczych i guzach OUN
DN:
- neurologiczne (ataksja)
- anemia hemolityczna
- reakcja disulfiramowa
- hamowanie MAO!
Dakarbazyna.
- prolek, przekształcany w wątrobie
- leczenie ziarnicy złośliwej (schemat ABVD), czerniaka, guzów tkanek miękkich
- DN: uszkodzenie wątroby
Altretamina - zastosowanie.
-oporne na leczenie raki jajnika
Temozolomid - zastosowanie.
-przenika do OUN - leczenie glejaków
Tiotepa - zastosowanie.
- rak sutka i rak jajnika
- do jam ciała (zmniejszenie wysięków nowotworowych)
- do pęcherza (rak pęcherza moczowego)
Wymień pochodne epipodofilotoksyny! (2)
Etopozyd
Tenipozyd
Etopozyd, Tenipozyd - mechanizm działania i zastosownaie.
- ze stopkowca tarczowatego
- hamują topoizomerazę typu II (zburzenie replikacji DNA, pękanie nici)
- zatrzymanie cyklu komórkowego między S a G2
-dożylnie i doustnie w nowotworach jądra, jajnika, płuc, układu chłonnego
Epidofilotoksyna.
-rzadko stosowana w zakażeniu wirusem HPV
Wymień środki naturalne stosowane w prewencji nowotworów!
- katechiny (zielona herbata)
- genisteina (soja)
- resweratol (czerwone wino)
- kurkumina (ostryż długi)
- związki siarki (czosnek)
Wymień pochodne alkaloidów barwnika różyczkowego! (3+1)
Winblastyna
Winkrystyna
Winorelbina
Winflunina
Winblastyna, Winkrystyna, Winorelbina - mechanizm działania.
- pochodne alkaloidów barwnika różyczkowego
- łączą się z tubuliną, hamują polimeryzację mikrotubul
- > wykazują aktywność w fazie M
- upośledzają cytoszkielet (uszkodzenie transportu aksonalnego - neurotoksyczność)
Winflunina.
- nowy lek z grupy pochodnych barwnika różyczkowego
- mniej DN
- leczenie zaawansowanego raka pęcherza i dróg moczowych
Winblastyna - zastosowanie.
DN.
-ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, rak sutka, guzy germinalne
DN: uszkodzenie układu nerwowego (osłabienie odruchów ścięgnistych)
Winkrystyna - zastosowanie.
DN.
- nowotwory dzieci, ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, szpiczak
- razem z Prednizolonem w ALL
DN:
- neurotoksyczność (neuropatia czuciowa lub autonomiczna, porażenie nerwów obwodowych, drgawki, śpiączka)
- uszkodzenie przysadki (SiADH)
Winorelbina - zastosowanie.
DN.
-nie drobnokomórkowy rak płuc, rak sutka
DN:
- AlAT, AspAT
- SiADH
- osłabienie odruchów ścięgnistych
Wymień taksany! (3)
Paklitaksel
Docetaksel
Kabazytaksel
Paklitaksel, Docetaksel - mechanizm działania i zastosowanie.
- z kory cisu
- łączą się z tubuliną, stabilizują mikrotubule, hamują ich depolimeryzację
- > zahamowanie wrzeciona podziałowego
Z: liczne nowotwory m. in. drobno i nie drobnokomórkowy rak płuc, rak sutka, rak prostaty, mięsak Kaposiego
Paklitaksel, Docetaksel - DN.
- nadwrażliwość 5% (zapobieganie Deksametazon, Difenhydramina)
- obrzęki kończyn
- zaburzenie rytmu serca
Paklitaksel + albumina - mniej DN (w tym alergii)
Kabazytaksel.
- nowy lek
- mniejsze powinowactwo do glikoproteiny P
- stosowny w opornym raku prostaty
Wymień pochodne kamptotecyny! (3)
Topotekan
Irynotekan
Sylatekan
Topotekan, Irynotekan - mechanizm działania.
-naturalne pochodne roślinne
-Topotekan hamuje bezpośrednio topoizomerazę I
-Irynotekan hamuje topoizomerazę I po aktywacji wewnątrzustrojowej
=zahamowanie replikacji DNA
Topotekan, Irynotekan - zastosowanie.
- Topotekan - leczenie zaawansowanego raka jajnika (II rzut) i raka drobnokomórkowego płuc (II rzut)
- Irynotekan - leczenie zaawansowanego raka okrężnicy
Topotekan, Irynotekan - DN.
-biegunka wczesna (do 24h, zależna od pobudzenia cholinergicznego)
Trabektedyna - mechanizm działania i zastosowanie.
- łączy się z dużym rowkiem DNA
- zaburza przebieg transkrypcji, replikacji, naprawy DNA
- stosowana w II rzucie do nowotworów tkanek miękkich (gdy Doksorubicyna lub Ifosfamid zawiodą\są pw dla ich stosowania)
- razem z pegylowaną Doksorubicyna we wznowie raka jajnika
Eribulina -mechanizm działania i zastosowanie.
- nowy lek
- inhibitor funkcji mikrotubul
- stosowany w zaawansowanym raku sutka (III rzut)
Iksabepilon - mechanizm działania i zastosowanie.
- lek pochodzenia roślinnego
- hamuje funkcję mikrotubul
- stosowany razem z Kapecytabiną w zaawansowanym raku sutka
Omecetaksyna - mechanizm działania i zastosowanie.
DN.
- lek pochodzenia roślinnego
- hamuje translację (łączy się z podjednostką 80S)
- stosowany w opornej CML
DN: hiperurykemia, hiperglikemia
