Autakoidy lipidowe 1/2 Flashcards
Autakoidy lipidowe - specyfika.
- rozpuszczalne w tłuszczach
- przechodzą przez błony biologiczne
- produkowane de novo (nie są magazynowane)
- receptory wewnątrz i zewnątrzkomórkowe
PAF - synteza.
- syntetyzowany konstytutywnie
1. PLA2 odszczepia kwas tłuszczowy z pozycji 2
2. Powstaje lizo-PAF
3. Acetylacja przez acetylotransferazę
4. Powstaje 1-alkililo, 2-acetylo -glicerolo- 3-fosfatydylocholina
Czynniki wpływające na syntezę PAF.
Bodźce zapalne:
- LPS
- cytokiny prozapalne
- szok osmotyczny
- zmiana pH
- mechaniczne i termiczne
Mechanizm działania PAF.
- działa w małych stężeniach 10^-11 M
- Gq
- na mięśniach gładkich, płytkach krwi, śródbłonku naczyń, nerwach
Działanie PAF.
- aktywacja i agregacja płytek
- pobudzenie makrofagów i neutrofilii
- chemotaksja leukocytów
- rozkurcz i wzrost przepuszczalności naczyń
- skurcz mięśni gładkich (macica, jelita, oskrzela)
- wzrost neurotransmisji
Glikokortykosteroidy a PAF.
Blokują aktywność PLA2.
Blokery receptorów PAF.
Apafant, Bepafant, Leksypafant.
Też ginkgolidy.
Apafant, Bepafant, Leksypafant - zastosowanie.
- astma?
- zapalne choroby jelita grubego?
Rupatadyna.
- bloker H1 II generacji
- bloker PAF
Darapladib.
- przedkliniczny
- inhibitor PLA2
- zapobieganie miażdżycy?
Monoalid.
- inhibitor PLA2
- zapobieganie łuszczycy?
Eikozanoidy.
- szlak COX - prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany
- lipooksygenazy - leukotrieny, lipoksyny
- hydroksylazy i cytochrom 450
- nieenzymatyczne
Transcellularny metabolizm eikozanoidów.
Jak jakaś komórka coś chce ale nie posiada enzymu to przesyła produkt do ‘somsiada’.
Często dotyczy losu LTA4:
-śródbłonek i płytki krwi tworzą LTC4
-krwinki czerwone i limfocyty T tworzą LTB4
Syntaza prostaglandyny H.
=COX
- dimer na błonie ER
- pobiera kwas arachidonowy, oddaje PGH2
Dwuetapowa reakcja:
- cyklooksygenacja (powstaje pierścień) -> PGG2
- Dwuelektronowa redukcja -> PGH2
Losy PGH2.
- izomeryzowane do innych prostaglandyn, prostacykliny lub tromboksany
- ostateczne produkty zależą od specyfiki tkanki
- szybko rozkładane do nieaktywnych metabolitów
Znaczenie cyferek i literek w nazwach.
- PG - prostaglandyny
- TX - tromboksany
- LT - leukotrieny
- LX -lipoksyny
Cyferka oznacza ilość wiązań podwójnych zależy od związka wyjściowego - w COX zanikają dwa wiązania a w LOX nie zanikają żadne.
PGI3 a PGI2
TXA3 a TXA2.
- działa tak samo
- działa słabiej
COX-3.
- w mózgu
- cel Paracetamolu i Metamizolu ???
- mały udział w ogólnej puli eikozanoidów
COX-1
-ekspresja konstytutywna (ale możliwy wzrost w zapaleniu
-aktywność zależy od Ca2+, wymaga nadtlenków lipidów
NO (+)
niedobór hemu i wzrost CO (-)
-nie hamowana przez GKS (jedynie zahamowanie PLA2)
-Kwas Acetylosalicylowy, Indometacyna (-)
COX-2
-ekspresja indukowana zapaleniem, w nerkach i śródbłonku konstytutywnie
-aktywność nie zależy od Ca2+, wymaga mniej nadtlenków lipidów
NO (+)
niedobór hemu i wzrost CO (-)
-hamowana przez GKS
-Koksyby (-)
Szlak LOX.
- 5 lub 12 lub 15 lipooksygenazy
- kwasy hydroperoksyeikozatrienowe, hydroksyeikozatrienowe, leukotrieny, lipoksyny, hepoksyliny
Synteza leukotrienów.
- odczepienie kwasu arachidonowego przez PLA2
- 5-LOX + kofaktor FLAP
- powstaje niestabilny LTA4
- hydroksylacja do LTB4 lub dołączenie glutationu -> LTC4
- LTB4 działa głownie chemotaktycznie przez receptory BLT(1-2), a syntezowany jest głównie w neutrofilach i makrofagach.
Leukotrieny cysteinowe synteza.
LTA4 + glutation (Glu-Cys-Gly) -> LTC4 LTC4 -> LTD4 + Glu LTD4 -> LTE4 + Gly Działają przez receptory CysLT(1-2) Syntezowane głównie w eozynofilach i mastocytach.
Synteza lipoksyn
LTA4 może być syntezowane do lipoksyny przez 12-LOX.
COX-2 acetylowane przez Aspirynę też.
Lipoksyny mają silne działanie przeciwzapalne - rola w ustępowaniu reakcji zapalnej
