Autakoidy lipidowe 1/2 Flashcards
Autakoidy lipidowe - specyfika.
- rozpuszczalne w tłuszczach
- przechodzą przez błony biologiczne
- produkowane de novo (nie są magazynowane)
- receptory wewnątrz i zewnątrzkomórkowe
PAF - synteza.
- syntetyzowany konstytutywnie
1. PLA2 odszczepia kwas tłuszczowy z pozycji 2
2. Powstaje lizo-PAF
3. Acetylacja przez acetylotransferazę
4. Powstaje 1-alkililo, 2-acetylo -glicerolo- 3-fosfatydylocholina
Czynniki wpływające na syntezę PAF.
Bodźce zapalne:
- LPS
- cytokiny prozapalne
- szok osmotyczny
- zmiana pH
- mechaniczne i termiczne
Mechanizm działania PAF.
- działa w małych stężeniach 10^-11 M
- Gq
- na mięśniach gładkich, płytkach krwi, śródbłonku naczyń, nerwach
Działanie PAF.
- aktywacja i agregacja płytek
- pobudzenie makrofagów i neutrofilii
- chemotaksja leukocytów
- rozkurcz i wzrost przepuszczalności naczyń
- skurcz mięśni gładkich (macica, jelita, oskrzela)
- wzrost neurotransmisji
Glikokortykosteroidy a PAF.
Blokują aktywność PLA2.
Blokery receptorów PAF.
Apafant, Bepafant, Leksypafant.
Też ginkgolidy.
Apafant, Bepafant, Leksypafant - zastosowanie.
- astma?
- zapalne choroby jelita grubego?
Rupatadyna.
- bloker H1 II generacji
- bloker PAF
Darapladib.
- przedkliniczny
- inhibitor PLA2
- zapobieganie miażdżycy?
Monoalid.
- inhibitor PLA2
- zapobieganie łuszczycy?
Eikozanoidy.
- szlak COX - prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany
- lipooksygenazy - leukotrieny, lipoksyny
- hydroksylazy i cytochrom 450
- nieenzymatyczne
Transcellularny metabolizm eikozanoidów.
Jak jakaś komórka coś chce ale nie posiada enzymu to przesyła produkt do ‘somsiada’.
Często dotyczy losu LTA4:
-śródbłonek i płytki krwi tworzą LTC4
-krwinki czerwone i limfocyty T tworzą LTB4
Syntaza prostaglandyny H.
=COX
- dimer na błonie ER
- pobiera kwas arachidonowy, oddaje PGH2
Dwuetapowa reakcja:
- cyklooksygenacja (powstaje pierścień) -> PGG2
- Dwuelektronowa redukcja -> PGH2
Losy PGH2.
- izomeryzowane do innych prostaglandyn, prostacykliny lub tromboksany
- ostateczne produkty zależą od specyfiki tkanki
- szybko rozkładane do nieaktywnych metabolitów
Znaczenie cyferek i literek w nazwach.
- PG - prostaglandyny
- TX - tromboksany
- LT - leukotrieny
- LX -lipoksyny
Cyferka oznacza ilość wiązań podwójnych zależy od związka wyjściowego - w COX zanikają dwa wiązania a w LOX nie zanikają żadne.
PGI3 a PGI2
TXA3 a TXA2.
- działa tak samo
- działa słabiej
COX-3.
- w mózgu
- cel Paracetamolu i Metamizolu ???
- mały udział w ogólnej puli eikozanoidów
COX-1
-ekspresja konstytutywna (ale możliwy wzrost w zapaleniu
-aktywność zależy od Ca2+, wymaga nadtlenków lipidów
NO (+)
niedobór hemu i wzrost CO (-)
-nie hamowana przez GKS (jedynie zahamowanie PLA2)
-Kwas Acetylosalicylowy, Indometacyna (-)
COX-2
-ekspresja indukowana zapaleniem, w nerkach i śródbłonku konstytutywnie
-aktywność nie zależy od Ca2+, wymaga mniej nadtlenków lipidów
NO (+)
niedobór hemu i wzrost CO (-)
-hamowana przez GKS
-Koksyby (-)
Szlak LOX.
- 5 lub 12 lub 15 lipooksygenazy
- kwasy hydroperoksyeikozatrienowe, hydroksyeikozatrienowe, leukotrieny, lipoksyny, hepoksyliny
Synteza leukotrienów.
- odczepienie kwasu arachidonowego przez PLA2
- 5-LOX + kofaktor FLAP
- powstaje niestabilny LTA4
- hydroksylacja do LTB4 lub dołączenie glutationu -> LTC4
- LTB4 działa głownie chemotaktycznie przez receptory BLT(1-2), a syntezowany jest głównie w neutrofilach i makrofagach.
Leukotrieny cysteinowe synteza.
LTA4 + glutation (Glu-Cys-Gly) -> LTC4 LTC4 -> LTD4 + Glu LTD4 -> LTE4 + Gly Działają przez receptory CysLT(1-2) Syntezowane głównie w eozynofilach i mastocytach.
Synteza lipoksyn
LTA4 może być syntezowane do lipoksyny przez 12-LOX.
COX-2 acetylowane przez Aspirynę też.
Lipoksyny mają silne działanie przeciwzapalne - rola w ustępowaniu reakcji zapalnej
Aspiryna a COX-2.
- acetylacja COX-2 nie inaktywuje jej całkowicie
- COX-2 produkuje wtedy 15-epi-LXA4 i 15-epi-LXB4 mają one działanie przeciwzaplane
Szlak epoksygenaz.
- cytochrom p450
- EETs i DHETs
- mogą wchodzić w skład błony komórkowej i być MGAZYNOWANE!
- regulacja funkcji nerek
- zwykle działanie przeciwzapalne
- produkowane na śródbłonku powodują rozkurcz mięśni naczyń ~ EDHF
Izoprostatyny.
- powstają nieenzymatycznie pod wpływem wolnych rodników tlenowych
- kurczą naczynia, pobudzają TXA2
PGD2 przez receptor PD1.
- wzrost cAMP
- nasilenie astmy (chemotaksja eozynofilii)
- rozkurcz mięśni gładkich
- hamowanie agregacji płytek
- udział w śnie w OUN
PGD2 przez receptor PD2.
- wzrost Ca2+
- hamowanie kom. zapalnych, osłabienie reakcji astmatycznej
PGE2 przez receptor EP1.
- wzrost IP3
- nasilenie karcynogenezy j. grubego
PGE2 przez receptor EP2.
- wzrost cAMP
- regulacja funkcji nerek
- rozkurcz naczyń i oskrzeli
- owulacja i zapłodnienie
- hamowanie powstawania leukotrienów w eozynofilach
PGE2 przez receptor EP3.
- różne
- termoregulacja
- wzrost przepuszczalności naczyń
- hamowanie wydzielania żołądkowego
- skurcz mięśni podłużnych pp
- wzrost sekrecji w elektrolitów do jelita
PGE2 przez receptor EP4.
- wzrost cAMP
- utrzymanie drożności Botala
- wzrost kości
- karcynogenezy j. grubym
- rozkurcz mięśni okrężnych w pp
PGF2a przez receptory FP.
- wzrost IP3
- skurcz macicy i naczyń
TXA2 przez receptory TP.
- wzrost IP3 i spadek cAMP
- agregacja płytek
- skurcz naczyń, oskrzeli, macicy
- działanie promiażdżycowe
PGI2 przez receptor IP.
- wzrost cAMP
- hamowanie płytek
- rozszerzenie naczyń, oskrzeli
- wzrost filtracji i natriureza
- wzrost sekrecji w elektrolitów do jelita
PGJ2 przez receptory PPARy?
-działanie przeciwzapalne
LTB4 przez receptory BLT(1-2).
- różne białka G
- chemotaksja i pobudzenie neutrofilii, eozynofilii i makrofagów
- hiperalgezja
LTD4 przez receptor CysLT1 (LTC4 słabiej)
- wzrost IP3
- skurcz oskrzeli
- pobudzenie komórek zapalnych
- hamowanie zapalenia i włóknienia płuc
LTC4 przez receptor CysLT2 (LTD4 słabiej)
- wzrost IP3
- skurcz oskrzeli
- nasilenie procesów zapalnych i włóknienia płuc
Efekty sercowo-naczyniowe.
Równowaga między PGI2 i TXA2 determinuje funkcje tętnic.
-rozkurcz vs skurcz
-przeciwmiażdżycowe vs promiażdżycowe
PGE2 blokuje adhezję komórek zapalnych do śródbłonka.
PGE2 i PGI2 nasilają działanie histaminy i bradykininy.
Efekty nerkowe.
PGE2 i PGI2 zwiększają filtracje i nasilają natriureza. Zależy od nich działanie niektórych diuretyków pętlowych.
TXA2 działa jak ADH.
Efekty płytkowe.
TXA2 nasila agregację, PGI2 hamuje.
Efekty na przewód pokarmowy.
PGE2 i PGI2 - hamują wydzielanie żołądkowe, zwiększają przepływ śluzówkowy, zwiększają perystaltykę, rozluźniają zwieracze, wydzielanie elektrolitów do jelita = biegunka.
TXA2 sprzyja owrzodzeniom.
Wszystkie mają efekt karcinogenny.
LTB4 = chemotaksja.
Efekty z układu rozrodczego.
- PGF2a, TXA2. PGE2 kurczą ciężarną macicę (PGE2 rozkurcza normalnie)
- udział w owulacji i zagnieżdżeniu
- PGE1 stosowane w zaburzeniach erekcji.
Efekty w OUN.
PGE2 - gorączka
PGD2 - sen
Sensytyzacja na bodźce bólowe.
Efekty w ObUN.
Uczulenie i przewodzenie bodźców bólowych.
Efekty oddechowe.
Leukotrieny cysteinowe to najsilniejsze bronchokonstruktory - biorą udział w astmie.
PGD2 - mastocyty.
PGE2 i PGI2 rozszerzenie oskrzeli.
Efekty kostne i mięśniowe.
PGE2 nasila tworzenie i resorpcję kości.
Prostaglandyny prawdopodobnie odpowiedzialne za osteoporozę po menopauzie, ale i za gojenie złamań oraz proliferacje miocytów.
NLPZ hamują gojenie złamań i regeneracji mięśni.
Efekty immunologiczne.
Leukotrieny są substancjami chemotaktycznymi i mogą powodować degranulację.
Prostaglandyny hamują proliferację i pobudzenie limfocytów.
Lipoksyny działają przeciwzapalnie.
Efekt hormonalne.
PGE2 - uwolnienie hormonów przysadki
LTC4 i LTD4 - wzrost GnRH i LH.
12-HETE - wzrost aldosteronu.
Efekty oczne.
PGE2 i PGF2a obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe.
Wpływ lipoksyny na komórki zapalne.
- hamują limfocyty, komórki NK, neutrofile, eozynofile
- pobudzają monocyty i makrofagi
