Leki immunosupresyjne 1 Flashcards
Wymień główne wskazania do stosowania leków immunosupresyjnych! (40
- zapobieganie odrzucaniu przeszczepów
- hamowanie reakcji przeszczep przeciw biorcy
- leczenie chorób autoimmunizacyjnych
- leczenie ciężkich, przewlekłych chorób zapalnych
Wymień 2 główne powikłania terapii immunosupresyjnej!
- wzrost infekcji (w tym infekcji oportunistycznych)
- wzrost częstości chorób nowotworowych
Immunosupresyjne leki przyszłości!
- nie istnieją
- miałyby nie powodować uogólnionego zaburzenia odporności , a działać wybiórczo w stosunku do konkretnego antygenu = tolerogeny
- najbliżej są inhibitory kostymulacji i leki nasilające aktywność Treg
Nazewnictwo przeciwciał monoklonalnych i leków biologicznych.
- omab = mysie
- (x)imab = chimeryczne
- zumab = humanizowane
- umab = ludzkie
- cept = białko fuzyjne
- ib = inhibitor enzymu
Punkty uchwytu terapii immunosupresyjnej! (8)
- zahamowanie proliferacji komórek zapalnych (w tym limfocytów B i T)
- modulacja wytwarzania cytokin i białek i hamowanie limfocytopoezy
- hamowanie działania IL-2 i przekazywania sygnału
- usuwanie limfocytów lub hamowanie ich funkcji
- wybiórcze hamownie funkcji cytokin
- wybiórcze hamowanie kostymulacji
- hamowanie dopełniacza i Ig
- hamowanie adhezji i migracji komórek zapalnych
Badania dotyczące limfocytów Treg.
- podanie leków z antygenem dla którego chcemy wywołać tolerancję
- niskie dawki IL-2, Tregalizumab, Edratyd, stymulatory receptorów dla węglowodorów arylowych
Wymień leki cytotoksyczne używane w immunosupresji! (8)
Azatiopryna Mykofenolan mofetylu Mizorybina Leflunomid Cyklofosfamid Metotreksat Winkrystyna Pentostatyna
Azatiopryna - mechanizm działania.
- przekształcana w organizmie do 6-MP
- działa jako antymetabolit puryn (hamuje syntezę DNA)
- hamuje proliferację limfocytów T i B
- metabolizowana przez oksydazę ksantynową
- > przy stosowaniu Allopurynolu należy zmniejszyć jej dawki
Azatiopryna - zastosowanie.
- zapobieganie odrzucaniu przeszczepu nerki
- w kłębuszkowych zapaleniach nerek
- w powikłaniach nerkowych tocznia
- ciężkie przypadki RZS
- niektóre choroby autoimmunologiczne
Azatiopryna - DN.
- mielosupresja
- wysypki, gorączka, wymioty, biegunka
- żółtaczka (u osób z uszkodzeniem wątrby)
-uszkodzenie szpiku częściej u osób z mutacją metylotransferaza tiopuryny (spadek metabolizmu)
Mykofenolan mofetylu - mechanizm działania.
- przekształcany do Kwasu mykofenolowego
- inhibitor dehydrogenazy monofosforanu inozyny typu 2 (IMPDH2)
- hamuje powstawanie zasad purynowych w limfocytach T i B!
- hamuje reakcję zapalną śródbłonka
Mykofenolan mofetylu - zastosowanie.
- zapobieganie odrzuceniu przeszczepu (alternatywa dla Cyklosporyny)
- > monoterapia lub z Prednizonem
- leczenie reakcji przeszczep przeciw biorcy (2 rzut po GKS)
- > z Takrolismusem
- badany w RZS i kolagenozach
Mykofenolan mofetylu - DN.
- pp (rzadziej preparaty typu enteric coated)
- mielosupresja
- hepatotoksyczność
- ryzyko poronienia i wad u płodu
Mizorybina - mechanizm działania.
- hamuje dehydrogenazę monofosforanu inozytolu (IMPDH)
- hamuje syntazę GMP
- blokuje powstawanie puryn w limfocytach T i B
- zwiększa sygnalizację z receptora GR (GKS), stabilizuje jego połączenie z białkiem 14-3-3
Mizorybina - zastosowanie.
-badana w chorobach autoimmunologicznych (szczególnie w nerkach np. nefropatia IgA)
Leflunomid - mechanizm działania.
- przekształcany do Triflunomidu
- hamuje dehydrogenazę kwasu dihydroorotowego (DHODH)
- zahamowanie syntezy zasad pirymidynowych w limfocytach T i B
- hamuje proliferację limfocytów i wytwarzanie przeciwciał
- hamuje działanie TNF-a, nasila działanie Il-10
- działanie przeciwwirusowe?
Leflunomid - zastosowanie.
- RZS
- z Mykofenolanem mofetylu stosowany jest w chorobach autoimmunologicznych i transplantologii
Brekwinawir.
- podobny mechanizm działania do Leflunomidu
- badany w leczeniu nowotworów i chorób autoimmunologicznych
Leflunomid - DN.
Interakcje.
- wyłysienie
- przyrost masy ciała
- uszkodzenie wątroby
- nadciśnienie
- teratogenny
Cholestyramina nasila jego wydalanie.
Cyklofosfamid - mechanizm działania.
- alkiluje DNA
- silnie hamuje proliferację limfocytów B i T
- duże dawki podane razem z antygenem mogą wywołać swoistą tolerancję
- małe dawki mogą działać immunostymulująco (hamowanie Treg)
Cyklofosfamid - DN.
- mielosupresja
- wyłysienie
- krwotoczne zapalenie pęcherza (metabolizowany do toksycznej akroleiny)
- > zapobiega nawodnienie i donory grup -SH
- rak pęcherza
Leki wiążące z immunofilinę - charkterystyka.
- budowa makrolidów
- łączą się z wewnątrzkomórkowymi białkami z rodziny immunofilin
- należą tu inhibitory kalcyneuryny i inhibitory szlaku mTOR
Wymień inhibitory kalcyneuryny! (4)
Cyklosporyna
Woklosporyna
Takrolimus
Pimekrolimus
Cyklosporyna, Takrolimus, Pimekrolimus - mechanizm działania.
- Cyklosporyna łączy się z cyklofiliną, Takrolimus i Pimekrolimus łączą się z makrofiliną FKBP12
- hamują aktywność kalcyneuryny (regulowana przez kalmodulinę i Ca++)
- > hamują defosforylację NFAT, przemieszczenie się do jądra i transkrypcję genu dla IL-2
=hamują wytwarzanie IL-2 a nie jej działanie!
Woklosporyna vs Cyklosporyna.
- Woklosporyna jest nowszą pochodną
- silniej hamuje kalcyneurynę
- wywołuje mniej DN
Wymień inhibitory szlaku mTOR! (6)
Syrolimus (Rapamycyna) Ewerolimus Temsyrolimus Rydaforolimus Zotarolimus Biolimus A9
Inhibitory szlaku mTOR - mechanizm działania.
- łączą się z FKBP12
- w tym kompleksie hamują kinazę serynowo-treoninową mTOR
- fizjologicznie mTOR jest pobudzana przez IL-2 (odblokowuje = hamuje białka hamujące)
- zablokowanie mTOR hamuje cykl komórkowy limfocytów T
- Syrolimus i pochodne hamują też proliferację limfocytów B i innych komórek
=hamują działanie IL-2
Cyklosporyna - zastosowanie.
- doustnie lub dożylnie
- monoterapia lub leczenie skojarzone
- z GKS w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu
- z Metotreksatem w reakcji przeszczep przeciwko biorcy
- choroby autoimmunologiczne (łuszczyca, RZS, uveitis)
- choroby zapalne (ciężka astma, choroby zapalne jelit)
- miejscowo do oczu (“suche oko” przeszczep przeciw biorcy)
- w inhalacji po przeszczepie płuc
Takrolimus - zastosowanie.
- używany częściej niż Cyklosporyna w podobnych wskazaniach jako lek silniejszy
- w formie maści w łuszczycy i atopowym zapaleniu skóry
- wziewnie w idiopatycznym BOOP
Pimekrolimus - zastosowanie.
-atopowe zapalenie skóry
Syrolimus i Ewerolimus - zastosowanie.
- zapobieganie odrzucaniu przeszczepu
- reakcja przeszczep przeciwko biorcy
Leki wiążące immunofilinę - zastosowanie w nowotworach.
- Temsyrolimus w raku nerki
- Rydaforolimus w guzach tkanek miękkich
Leki wiążące immunofilinę w kardiologii.
- Syrolimus, Zotarolimus, Ewerolimus, Biolimus A9
- pokrywanie stentów do angioplastyki
- zmniejszenie zajawiska restenozy
Cyklosporyna, (Takrolimus) - DN.
Interakcje.
- uszkodzenie nerek (DN zależne od dawki)
- hiperkaliemia
- nadciśnienie tętnicze
- hiperglikemia
- uszkodzenie wątroby
- neuro (drgawki, splątanie, ataksja)
- nadmierne owłosienie
- przerost dziąseł
- pp
- rzadko uszkodzenie szpiku
!Interakcja z lekami hamującymi CYP3A4 (Ketokonazol)
-> znacznie zmniejszamy dawkę
Syrolimus - DN.
- ciężkie uszkodzenie szpiku
- uszkodzenie wątroby
- pp, bóle głowy, wzrost TAG
Temsyrolimus, Rydaforolimus - DN.
- krwawienia śródczaszkowe
- hiperglikemia i hiperlipidemia
- śródmiąższowe zapalenie płuc
- upośledzone gojenie się ran
