Fisiologia: Adrenal

Question 1

Adrenal.

Answer 1

• Também chamada de suprarrenal, uma vez que se localiza sobre os rins.
• Hormônios das adrenais: papel fundamental nas respostas adaptativas do organismo ao estresse (reação de luta ou fuga), manutenção do equilíbrio da água/sal do corpo e da pressão arterial.
• Principais hormônios: Catecolaminas, Glicocorticóides, Aldosterona e Di-idroepiandrostenidiona (DHEA).

Question 2

Córtex da adrenal.

Answer 2

• Zona glomerulosa: rica em retículo endoplasmático liso e constitui a única fonte do mineralocorticóide aldosterona.
• Zona fasciculada: possui quantidades abundantes de gotículas lipídicas e produz os glicocorticóides (cortisol e corticosterona), bem como os androgênios (di-idroepiandrostenidiona (DHEA) e sulfato de DHEA (DHEAS)).
• Zona reticular: desenvolve-se na vida pós-natal e já pode ser identificada com cerca de três anos. Também produz glicocorticóides e androgênios.

Question 3

Esteroidogênese.

Answer 3

• Da molécula de colesterol derivam todos os hormônios esteróides.
• As enzimas esteroidogênicas residem no interior da membrana mitocondrial ou da membrana do retículo endoplasmático liso.
• Células contêm gotículas de lipídio, que contém um estoque de ésteres de colesterol.

Question 4

Proteína StAR.

Answer 4

• Proteína reguladora que controla a produção dos hormônios esteróides.
• Deixa colesterol entrar na mitocôndria.

Question 5

CYP11A1.

Answer 5

• Enzima que faz a primeira conversão do colesterol em pregnenolona estimulada por ACTH.
• Sem ela, não tem síntese dos hormônios da adrenal.

Question 6

Cortisol.

Answer 6

• Cortisol é o principal glicocorticoide encontrado nos líquidos biológicos.
• No sangue encontra-se conjugado à globulina de ligação do cortisol (CBG, cortisol-binding globulin), carreador específico do cortisol: 90% ligada.
• 7% ligado à albumina.
• Essa ligação é importante para que não haja flutuações na concentração desses hormônios no plasma ao longo do tempo.
• A síntese hepática da CBG é estimulada pelos estrógenos e inibida na cirrose hepática.
• A meia-vida do cortisol de 60 minutos (longa para um hormônio).
• A conversão do cortisol em cortisona (forma inativada do hormônio) é de importância crítica para prevenir a atividade mineralocorticoide excessiva que resulta da ligação do cortisol ao receptor de mineralocorticóides.

Question 7

Uso crônico de cortisol.

Answer 7

• Supressão do eixo endócrino e atrofia córtex da adrenal (principalmente da zona fasciculada).
• Síndrome Adrenal Aguda: produção de cortisol endógena ainda está muito baixa (choque hipoglicêmico).
• Para parar tem que fazer desmame do cortisol exógeno.

Question 8

Controle da secreção de cortisol.

Answer 8

• O cortisol faz feedback negativo, inibindo o ACTH e CRH (principal regulador do eixo).
• Liberação de CRH: estresse físico e emocional, hipoglicemia, etc.

Question 9

Efeitos do ACTH.

Answer 9

• Desencadeia um aumento dos níveis de AMPc intracelular, resultando em respostas fisiológicas.
• Efeitos imediatos: aumento dos níveis de colesterolesterase, transporte de colesterol para mitocôndria, aumento da proteína StAR, aumento de pregnenolona, etc.
• Efeitos a curto prazo: transcrição gênica de enzimas das esteroidogênese, como P450scc, além de aumentar receptores que colocam colesterol para dentro da célula.
• Efeitos a longo prazo: aumento do tamanho e da complexidade funcional das organelas e aumento do tamanho e número de células.

Question 10

Acantose negricans.

Answer 10

• ACTH é um hormônio protéico e sintetizado na sua forma pré-pró-hormônio derivado da proteína POMC (pro-opiomelanocortina), o qual poderá ser clivado em vários pontos, podendo gerar diferentes hormônios (ACTH, MSH (hormônio estimulador da produção de melanina), endorfina, beta endorfina).
• Sabe-se que o principal componente da formação de melanina é os raios ultravioletas agindo em queratinócitos.
• Em níveis elevados de ACTH, observa-se também de MSH, atuando em diferentes receptores e possibilitando a síntese e dispersão da melanina e escurecimento da pele.

Question 11

ACTH e aldosterona.

Answer 11

ACTH estimula uma maior liberação de glicocorticóides e andrógenos, entretanto possui pouco efeito na zona glomerulosa (aldosterona).

Question 12

Fatores estressantes.

Answer 12

• Aumento do tônus simpático, o que leva à secreção de adrenalina e noradrenalina.
• Interagem com receptores beta adrenérgicos presentes nas células justaglomerulares do rim, levando à secreção de renina.
• Com isso, haverá a produção de Ang I e, consequentemente, de Ang 2, a qual atua como secretagogo de aldosterona.
• Além disso, fatores estressantes, como desafio agudo do sistema imune, levam à ativação do núcleo do trato solitário, o qual se comunica com a região do hipotálamo produtora de CRH (neurônios parvocelulares), que estimula a produção de cortisol.

Question 13

Ciclo do cortisol.

Answer 13

• Perfil pulsátil de liberação e circadiano.
• Proteínas do relógio (CLOCK e BMAL1) observada em células do nosso organismo agem como fatores de transcrição gênica, transcrevendo a StAR, aumentando a disponibilidade de colesterol para a formação de hormônios esteroidais.
• Essas proteínas estão aumentadas nas primeiras horas do dia, o que explica o perfil circadiano do cortisol.
• Também contribui para o ritmo circadiano o fato do Núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que recebe informações da retina, inervar o Núcleo paraventricular hipotalâmico que secreta o CRH (controlador do ACTH).

Question 14

Mecanismo de ação do cortisol.

Answer 14

• Translocação rápida do complexo cortisol-GR (complexo receptor-cortisol) para o núcleo.
• Receptores intracelulares: ficam na região citoplasmática, associado a complexo de proteínas (não no núcleo, como para os hormônios tireoidianos).
• Receptores dimerizam ou heterodimerizam, podem regular transcrição positiva ou negativa.
• Dimerização e ligação aos elementos de resposta glicocorticóides (GREs), próximos aos promotores basais de genes regulados pelo cortisol.
• Recrutamento de proteínas coativadoras e associação de fatores gerais de transcrição levando a aumento da transcrição dos genes-alvo.
• Genes estimulados: enzima que converte noradrenalina em adrenalina.
• Genes inibidos: genes de citocinas pró-inflamatórias, ACTH, e CRH. Por isso que dizemos que o cortisol é imunossupressor.

Question 15

Ações do cortisol.

Answer 15

• Integra ações GH, Glucagon e Adrenalina.
• Antagoniza ações da insulina: aumenta receptores para glucagon.
• Aumento de gliconeogênese hepática.
• Aumento de proteólise (efeito catabólico).
• Aumento da lipólise, cetogênese (hidrólise triglicerídeos).
• Aumento da glicemia: redução da utilização glicose músculos e tecido adiposo e sensibilidade à insulina.
• Aumento do apetite e ingestão calórica: aumento da síntese NPY e receptores no hipotálamo.
• Diminuição da formação óssea: apoptose de osteoblastos e osteócitos; redução da absorção de cálcio (vitamina D).
• Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras do cortisol.

Question 16

Ações do cortisol quando feto.

Answer 16

• Diferenciação e maturação das células alveolares tipo II: produção de surfactantes: impede colapso dos alvéolos. Tratamento da deficiência: cortisol exógeno (corticoide).
• Importante para o desenvolvimento fetal normal: SNC, retina, pele, TGI, pulmões.

Question 17

Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras do cortisol.

Answer 17

• Inibição síntese de PG, NO, LT, TX, devido à inibição síntese ácido araquidônico.
• Redução da expressão gene COX-2 e gene NO sintase.
• Estabilização lisossomas: menor liberação enzimas proteolíticas.
• Inibição quimiotaxia e proliferação de leucócitos.
• Redução taxa linfócitos T: inibe imunidade celular.
• Inibição IL-1, IL-2, IL-6, INFg.
• Redução resposta febril à infecções: inibição IL-1.

Question 18

Aldosterona.

Answer 18

• Mineralocorticoide.
• A ligação da aldosterona às proteínas plasmáticas é mínima, resultando em meia-vida plasmática curta de cerca de 15 a 20 minutos (relevante para os efeitos mediados pelos receptores de mineralocorticoides e de glicocorticóides e sua especificidade).
• A aldosterona é metabolizada no fígado, e excretada na urina.
• Principal secretagogo para a aldosterona é a Angiotensina II, além dos níveis de concentração de K+, Na+ e volume de água.

Question 19

Receptores de mineralocorticoides (MCs) e de glicocorticóides (GCs).

Answer 19

• Compartilham 57% de homologia no domínio de ligação do ligante e 94% no domínio de ligação do DNA.
• Importante pois, por exemplo, análogos de glicocorticóides terá efeitos práticos colaterais mineralocorticóides e vice-versa.
• Receptores MCs tipo I: liga preferencialmente Aldosterona (receptor MR).
• Receptores MCs tipo II: liga preferencialmente glicocorticoide (receptor GR).

Question 20

Síndrome do excesso aparente de mineralocorticóides (AME).

Answer 20

Caracterizado por sintomas típicos de pacientes com hiperaldosteronismo, mas com baixos níveis de aldosterona no plasma por deficiência genética da 11β-HSD2.

Question 21

Ações da aldosterona.

Answer 21

• Aumento da expressão canais de Na+ e aumento do co-transportadores Na+-Cl-.
• Aumento da atividade Na+-K+-ATPase.
• Aumento da reabsorção de Na+.
• Aumento do Volume LEC.
• Aumento da pressão arterial.
• Aumento do pH.

Question 22

Medula: secreção de catecolaminas (adrenalina/noradrenalina).

Answer 22

• Composta pelas células cromafins.
• Inervada pelos sistema nervoso simpático.
• Acetilcolina estimula as células cromafins a liberar adrenalina (também chamada de epinefrina).
• Síntese da adrenalina podem ser estimuladas não só pela estimulação simpática, mas também pelo ACTH e cortisol.

Question 23

Síntese de noradrenalina.

Answer 23

• Precursor da síntese do neurotransmissor é a tirosina.
• Dentro do neurônio, a tirosina-hidroxilase converte a tirosina em DOPA.
• A DOPA, ainda no citoplasma, sofrerá a ação de uma enzima denominada DOPA-descarboxilase, formando o neurotransmissor dopamina.
• Caso o neurônio seja um neurônio dopaminérgico, o processo se encerra nesta etapa. Mas, no caso de um neurônio noradrenérgico, a dopamina será introduzida em uma vesícula pela ação do transportador vesicular de monoaminas (TVMA).
• Dentro da vesícula, a dopamina sofrerá a ação da dopamina-beta-hidroxilase, que a converterá em noradrenalina.
• Assim, a noradrenalina permanecerá estocada nas vesículas até que sua exocitose seja solicitada.

Question 24

Síntese de adrenalina.

Answer 24

• A rota sintética é basicamente a mesma da síntese de noradrenalina, no entanto a síntese do hormônio adrenalina acontece na medula da glândula adrenal.
• As rotas de formação da dopamina são as mesmas.
• Após a entrada da dopamina no grânulo cromafim (célula presente na adrenal), há a conversão de dopamina em noradrenalina.
• A noradrenalina então sai do grânulo cromafim (por meio do mesmo transportador que transportou a dopamina para dentro da vesícula) e vai para o citoplasma, sofrendo a ação de uma metiltransferase que a converte em adrenalina (ou epinefrina).
• Logo após, a epinefrina retorna ao grânulo cromafim formando estoques do hormônio.

Question 25

Ações das catecolaminas.

Answer 25

• Respostas adaptativas ao estresse e reações de luta ou fuga.
• Aumento da glicemia: aumento da gliconeogênese, aumento da glicogenólise, diminuição da utilização de glicose músculo e tec. adiposo.
• Diminui secreção de insulina.
• Lipólise por ação da LHS (lipase hormônio sensível): libera AGL e glicerol.
• Aumento da síntese protéica: no músculo, tem ação anabólica, protegendo a massa muscular, necessária para a luta ou fuga.
• Aumento da sudorese e termogênese.
• Dilatação das pupilas.
• Broncodilatação (adrenalina).
• Contração de esfíncteres.
• Aumento da frequência e contratilidade cardíaca.
• Aumento de vasoconstrição periférica.
• Aumento da Pressão Arterial.

Question 26

Doença de Addison.

Answer 26

• Insuficiência adrenocortical.
• Causas: tumores, infecções, auto-imune.
• Cortisol diminui, CRH aumenta e estimula POMC, aumentando ACTH e MSH.
• Efeitos: redução do cortisol, redução da aldosterona.
• Sintomas: hiponatremia, hipotensão, diminuição do volume sanguíneo, hiperpigmentação, acidose metabólica, fraqueza muscular.
• Diagnóstico: níveis de ACTH elevados.
• Acantose (manchas na pele): aumento da secreção de MSH (lembrar que esse hormonio é derivado do ACTH, o qual está aumentado nessa doença).

Question 27

Síndrome de Cushing.

Answer 27

• Hipercortisolismo.
• Pode ser causada por adenoma da hipófise anterior (aumento na secreção de ACTH), função anormal do hipotálamo (altos níveis de CRH), secreção ectópica de ACTH ou por adenoma na adrenal.
• Na maioria dos casos, a condição se manifesta como doença de Cushing, sendo causada pelo excesso de ACTH.
• Pode surgir com uso crônico de glicocorticóides por pacientes com condições inflamatórias persistentes.
• Além disso, o excesso de cortisol leva a problemas imunológicos, osteoporose, fraqueza muscular e glicemia pós refeições elevada.
• Origem adrenal: síndrome de Cushing (patologia primária).
• Origem hipófise: doença de Cushing.
• Sintomas: hiperglicemia, obesidade central, face “lua cheia”, braços e pernas finos, atrofia muscular, deficiência de cicatrização, pele fina, equimoses, estrias arroxeadas, acúmulo de gordura nas regiões torácica e epigástrica.

Question 28

Síndrome adrenogenital (hiperplasia adrenal congênita).

Answer 28

• Principal causa são tumores secretores de andrógenos: deficiência enzimática (21-hidroxilase).
• Deficiência impede a produção de cortisol fazendo com que não haja feedback negativo.
• Altos níveis de ACTH.
• Mulheres: características de masculinização.
• Homens pré-púberes: desenvolvimento precoce dos órgãos genitais.

Question 29

Síndrome de Conn.

Answer 29

• Hiperaldosteronismo primário.
• Presença de um tumor benigno no córtex da adrenal, o que leva ao aumento na produção de aldosterona.
• Maior reabsorção de sódio, estimulando a reabsorção de água, ocasionando no aumento da volemia e, assim, da PA.
• Sintomas: hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica.
• Tratamento: espironolactona (antagonista de aldosterona).

Question 30

Produção de testosterona e DHT na mulher e papel do DHEA/DHEAS.

Answer 30

• Toda a testosterona na mulher vem da conversão dos hormônios DHEA e DHEAS. A conversão desses hormônios começa antes do nascimento.
• Placenta materna: contém aromatase, que converte DHEA em estradiol.

Question 31

Adrenarca e desenvolvimento sexual.

Answer 31

• Adrenarca: aumento dos hormônios adrenais (DHEA e DHEAS) ocorre quando feto para desenvovimento fetal e parto. Após uma queda temporária, os níveis voltam a subir entre 9 e 12 anos.
• Esse processo inicia o desenvolvimento das características sexuais secundárias, antes da ativação das gônadas. As primeiras características sexuais não são resultado dos hormônios gonadais, mas sim da ação dos hormônios da adrenal.
• O desenvolvimento das gônadas ocorre posteriormente.

Question 32

Diferenças dos DHEAS entre Homens e Mulheres.

Answer 32

• Homens: o DHEA perde importância, pois a testosterona passa a ser produzida, principalmente nos testículos.
• Mulheres: o DHEA continua essencial, pois a produção de testosterona não ocorre nas gônadas (desempenha um papel importante na manutenção da libido feminina).