Cushing-Syndrom

Question 1

Ätiologie

endogenes und exogenes Cushing-Syndrom

Answer 1

Exogenes Cushing-Syndrom

• Mehrzahl der Cushing-Syndrome
• Häufige, iatrogene Nebenwirkung induziert durch eine Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden (selten durch die Gabe von ACTH)

Endogenes Cushing-Syndrom

• Primärer Hypercortisolismus: ACTH-unabhängige Form
  
  • Adrenal
    
    • Selten Dysplasien, Hyperplasien
    • Cortisolsynthetisierende Nebennierenrinden-Tumoren
• Sekundärer Hypercortisolismus: ACTH-abhängige Form
  
  • Zentral
    
    • Morbus Cushing: Es handelt sich um die häufigste Form der endogenen Cushing-Syndrome, die in ca. 80% der Fälle auf Mikroadenome des Hypophysenvorderlappens zurückgeht.
  • Ektop (ACTHom)
    
    • ACTH-Sekretion im Rahmen eines paraneoplastischen Syndroms (häufig kleinzelliges Bronchialkarzinom, Karzinoid)

Question 2

Wirkung des erhöhten Glucocorticoidspiegels

Answer 2

Wirkung des erhöhten Glucocorticoidspiegels

• Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Stiernacken
• Osteoporose
• Adynamie, peripher betonte Muskelatrophie
• Herabgesetzte Glucosetoleranz
• Arterielle Hypertonie (ca. 90%)
• Hautverdünnung, Striae rubrae bzw. Striae distensae, Wundheilungsverzögerung, Hautblutungen (multiple Hämatome, Ekchymosen), Plethora
• Psychische Veränderungen (Dysphorie, Euphorie, depressive Episoden)

Question 3

Symptome ACTH-abhängiger Formen

Answer 3

ACTH-abhängige Formen

• Stimulierung der Steroidsynthese der Nebennieren durch hohe ACTH-Spiegel → Androgene↑
  
  • ♀: Menstruationsstörungen, Hirsutismus, Virilismus
• Mineralocorticoide in der Regel unverändert → Regulation vorwiegend über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
  
  • Mineralocorticoide Komponente der Glucocorticoide führt aber dennoch zu einer vermehrten mineralocorticoiden Wirkung → Hypervolämie, arterielle Hypertonie

Question 4

Klinische Chemie

Blutbild? Glukose? Lipide? Elektrolyte?

Answer 4

• Leukozytose (durch Granulozytose), Thrombozytose, Erythrozytose
• Eosinopenie, Lymphopenie und Monozytopenie
• Hyperglykämie
• Hyperlipidämie (Hypercholesterin- und Hypertriglyzeridämie)
• Hypokaliämie

Question 5

Hormonlabor

Initiale Diagnosesicherung

Answer 5

Initiale Diagnosesicherung des Hypercortisolismus

• Erhöhte Ausscheidung von freiem Cortisol im 24-h-Urin
• Erhöhter Cortisolspiegel in Serum bzw. Speichel um Mitternacht
• Niedrigdosierter Dexamethason-Kurztest
  
  • Grundlegendes Prinzip: Verwendung von Dexamethason, da es (bei erhaltenem Feedbackmechanismus) eine ACTH-Hemmung auslöst, ohne die laborchemische Serumcortisol-Messung wesentlich zu beeinflussen
  • Durchführung: Nach nächtlicher Gabe von 1–2 mg Dexamethason wird morgens das Serumcortisol bestimmt; Dexamethason führt physiologischerweise zur Hemmung der ACTH-Sekretion in der Hypophyse
  • Ergebnis: Bei allen Formen des Cushing-Syndroms bleibt eine Supprimierung der Glucocorticoidsynthese aus
• Zur Differentialdiagnostik sollte ein hochdosierter Dexamethason-Langtest folgen (siehe: Differentialdiagnostik)

Question 6

Hormonlabor

falsch postive Ergebnisse im Dexamethason-Hemmtest durch?

Answer 6

Verschiedene Medikamente (Kontrazeptiva, Antiepileptika) sowie Grunderkrankungen (Depression, Alkoholismus) können zu falsch-positiven Ergebnissen im Dexamethason-Kurztest führen!

Question 7

Hormonlabor

Weiterführende Diagnostik

Answer 7

Plasma-ACTH

• Plasma-ACTH↓ bei adrenalem Cushing-Syndrom
• Plasma-ACTH↑ bei zentralem oder ektopem (paraneoplastischen) Cushing-Syndrom

CRH-Test

• Durchführung: Vor und nach Gabe von CRH werden die von dem Releasing-Hormon abhängigen ACTH- und Cortisol-Spiegel bestimmt.
• CRH-Test bei adrenalem und ektopem Cushing-Syndrom: ACTH↔︎ und Cortisol↔︎
• CRH-Test bei zentralem Cushing-Syndrom: ACTH↑ und Cortisol↑

Zentrale ACTH-Bestimmung:
Zur Differenzierung zwischen hypophysärem Cushing-Syndrom und ektoper ACTH-Produktion kann eine selektive Katheterisierung der Vv. jugulares und der Sinus petrosi vorgenommen werden

• Nur beim hypophysären Morbus Cushing und einer hypothalamischen Überfunktion findet sich ein ACTH-Konzentrationsgradient oder auch eine Seitendifferenz

Hochdosierter Dexamethason-Langtest

• Grundlegendes Prinzip: Verwendung von Dexamethason, da es (bei erhaltenem Feedbackmechanismus) eine ACTH-Hemmung auslöst, ohne die laborchemische Serumcortisol-Messung wesentlich zu beeinflussen
• Durchführung: Nach zweimaliger nächtlicher Gabe von 8 mg Dexamethason wird das Serumcortisol bestimmt
• Ergebnis: Bei zentraler Ursache (hypothalamische Überfunktion oder Mikroadenom der Hypophyse) gelingt eine Supprimierung des Serumcortisols um mindestens 50%
  
  • Diese Hemmung bleibt bei ektoper ACTH-Bildung und Nebennierenrindentumoren aus

Question 8

Therapie

operative und medikamentöse

Answer 8

Operative Therapie:
Standardtherapie bei den unterschiedlichen Formen des Cushing-Syndroms

• Präoperativ: Ggf. Normalisierung von Elektrolyt- und Blutzuckerwerten

Operativ

• Hypophysenadenom
  
  • Mittel der 1. Wahl: Transnasale operative Adenomentfernung
  • Alternativ (wenn Operation kontraindiziert): Protonenbestrahlung der Hypophyse
• ACTH-produzierender ektoper Tumor
  
  • → Wenn möglich: Tumorresektion
• Nebennierenrindentumor
  
  • → Laparoskopische oder offene Adrenalektomie
• Postoperativ: Substitutionstherapie mit Glucocorticoiden (sonst Gefahr der Addison-Krise)
  
  • Ggf. Dosiserhöhung bei erhöhtem Glucocorticoidbedarf (z.B. im Rahmen von febrilen Infekten, Brechdurchfall)

Medikamentöse Therapie: Bei inoperablen Nebennierenrinden-Karzinomen oder inoperablem Tumor mit ektoper paraneoplastischerACTH-Bildung

• Blockade der Cortisolsynthese mit adrenostatischen Substanzen (z.B. Ketoconazol ) oder Mitotan (Nebennierenrinden-Zytostatikum) in Kombination mit klassischen Zytostatika (z.B. Etoposid, Anthracyclinen oder Platinderivaten)