Nocipastisk smärta, sensitisering, smärtbanor

Question 1

När uppstår nociplastisk smärta?

Answer 1

Nociplastisk smärta: smärta uppstår pga. förändrad nociception trots att inga tydliga tecken finns på hotande vävnadsskada eller bevis för att lesion i somatiska systemet orsakar smärta.

Question 2

Vilka system behandlar beröring och vilka smärta?

Answer 2

Det är exteroceptionen so behandlar beröring och interoceptiva systemet som behandlar smärta, klåda och temperatur. Båda systemen är en kedja av tre nervceller efter varandra. Först en primär afferent neuron från kroppen in via dorsalrotsgangliet in till ryggmärgen, där den sedan kopplas om via en omkopplingsstation som i sin tur leder till thalamus och från thalamus till det hjärnbark område som tar emot signaler.

Question 3

Hur leds interoceptionen?

Answer 3

Adelta och C fibrer ansvarar för de olika interoceptiva modaliteterna ute i kroppen. Interoceptiva afferenter är nakna nervänslut uatn kontakt med en sensorisk receptor → tunna myaliniserade Adelta afferenter ihop med omyeliniserade primär afferenter (C-fibrer) går i via dorsalrotsgangliet till bakhornet → lamina I som aktiveras av dessa fibrer och lamina I axoner kommer korsa över omedelbart till andra sidan ryggmärgen→ kommer löpa via tractus spinothalamicus upp till thalamus→ lamina I axoner terminera framförallt i två kärnor, en lateral VMpo och en medial kärna som förkortas MDvc → varifrån nya axoner kommer projicera sig upp till olika cortex områden där VMpo axoner går framförallt till den dorsala posterior insula som är det interoceptiva cortexen och MDvc axoner går till anteriora gyrus cinguli som även betecknas som limbiska motor cortexen.

Question 4

Vid smärtstimuli har man perifer transmission via två sorts fibrer, vilka?

Answer 4

o a-delta-fibrer: förmedlar informationen snabbt i hög grad till sensoriska cortex. De är långsammare än ex beröringsreceptorer. Den förmedlar den skarpa, distinkta och vällokaliserade smärtan.
o C-fibrer: når thalamus senare och projicerar mer diffust i hjärnan. Ger en dov, molande och svårlokaliserad smärta som upplevs mer utbredd.

Question 5

När de perifera nerverna dvs. delta och c fibrer som fömedlar smärta når ryggmärgen så kommer det ske en omkoppling till nya nervceller som kommer fortsätta leda signalen till spinothalamiska trakten .

Vilka 4 vägar/ nerver har de kontrakt med i ryggmärgen?

Answer 5

o Nociceptivt specifika nervceller
o Mutlikonvergenta nervceller
o När perifera nerven når ryggmärgen avger den också avlöpare uppåt och nedåt till närliggande segment, så närliggande WDR-neuron aktiveras

o a-beta-fibrer hämma WDR-neuron via inhibitoriska interneuron

Question 6

Vad kar mulikonvergenta nervceller för uppgift?

Answer 6

o Mutlikonvergenta nervceller: tar emot signaler från a-delta, a-beta (icke smärtsamt stimuli) och C-fibrer, dvs både smärtsamma och icke smärtsamma stimuli. De tar emot signaler från stora sensoriska fält. Fibrer från hud och inre organ konvergerar mot samma WDR-neuron, vilket gör anatomiska grunden för refererad smärta.

Question 7

Vilken lampan är ryggmärgens interoceptiva centrum?

Answer 7

Smärtfibrer terminerar ytligt i bakhornet dvs. i lamina I och II, vissa Adelta fibrer terminerar i lamina V men det är mindre viktigt. Detta i motsats till beröring fibrer som terminerar i lamina 3 och neråt. Därför kallas lamina I för ryggmärgens interoceptiva centrum.

Question 8

Projektionsneuroner i lamina I är modalitetspecifika vad innebär det?

Answer 8

NS- niciceptiv specific aktiveras från Adelta
HPC heat pitch cold ffa. C nociceptorer
COOL- aktiveras av köldfibrer Adelta
Mindre frekventa är värmespecifika, klådspecifika

Question 9

Om man ska titta närmare på hur det r organiserat i lamina I och lamina II så har man dels projektions neuron och dels interneuron. vart finns projektionsneuronen och interneuroner?

Answer 9

Projektionsneuron finns bara i lamina i och utgör en minoritet av nervcellerna i lamina I(mindre än 10% av nervceller som är projketionsneuron i lamina I)Övriga neuron är interneuron.Och det är dessa projketionsneuron som är primär afferenta, modalitet specifika.

Question 10

När perifera nerven når ryggmärgen avger den också avlöpare uppåt och nedåt till närliggande segment, så närliggande WDR-neuron aktiveras. Vad kallas denna bana?

Answer 10

Lissauers bana

. Kliniskt kan det innebära svårigheter att göra korrekt nivådiagnostik vid ländryggssmärta. Eftersom om vi har en serier smärtnerv som kommer in i ryggmärgen och kontaktar WDR uppåt och nedåt blir inte nivån lika tydlig.

Question 11

Långvarig C-fiberstimulering kan orsaka en dysfunktion i interneuron på vilket sätt då?

Answer 11

Långvarig C-fiberstimulering kan ge frisättning av excitatoriska aminosyror som verkar cytotoxiskt och gör att interneuron blir dyfunktionellt. I det fallet kan beröring kan signalera smärta och en samtidig uppreglering av NMDA-receptorer, vilket gör WDR-neuronet ännu känsligare för C-fiberstimulering. Detta är en del av central sensitisering.

Question 12

Projektionsneuroner får perfering som är involverade i smärtsystemet kan röra sig via vissa specifika banor, vilka är de?

Answer 12

• Medulla oblongata via tractus spinothalamicus
  -Tractus spinomesencephalicus
  -Thalamus via tractus spinothalamicus

(Övriga banor är tractus spinobrachialis, tractus spinohypothalamicus, tractus spinocervicalis)

Question 13

Förutom den spinotalamiska ”huvudbnan” kommer nerver även terminera i ett antal kärnor i hjärnstammen, vilka?

Answer 13

Förutom den spinotalamiska ”huvudbnan” kommer nerver även terminera i ett antal kärnor i hjärnstammen som översiktiligt kan kallas för den homeostatiska regionen, inkluderar nucleus parabrachialis, nucleus coeruleus, RVM och PAG(periaquedactal grey), . Samtidigt kommer vissa projiceras till ryggmärgens IML, som är preganglionära sympatiska områden.

Question 14

När vi känner av smärta har kroppen förmåga att dämpa den på olika nivåer vilka 2 är de viktiga? Man brukar prata om 4 olika smärmodulerand mekanismer, vilka?

Answer 14

• Supraspinalt
• Spinalt

1) Descenderande smärthämmande system som utgår från hjärnstammen
2)Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC)/Conditioned pin modulation (CPM)
3)Stress induced analgesi (SIA)
4)Spinal smärthämning

Question 15

Vad är PAG?

Answer 15

Den smärtlindrade strukturen i mesencefalon är PAG eller substantia grisea centralis eller ”periaqueductal grey substance”. PAG utgör ett descenderande smärthämmande system.

Question 16

hur går signalen från PAG ( substantia grisea centralis eller ”periaqueductal grey substance”)?

Answer 16

PAG utgör ett descenderande smärthämmande system: från hjärnstammen, omkopplar i substantia gelatinosa och lamina V i ryggmärgens bakhorn. Kortikala områden, thalamus, limbiska strukturer kan också påverka aktiviteten i PAG. Vid signalsubstanser som är viktiga för aktiveringen är betaendorfin. PAG har även direkt förbindelse med RVM där det sker frisättning av glutamat. Leder till smärthämning via direkta eller indirekta banor i dorsalhornet:
- Direkta banor: serotonin och noradrenalin
- Indirekta banor: serotonin och enkefaliner

Question 17

PAG kan signalera via direkta och indirekta banor, vad är skillnaden?

Answer 17

Leder till smärthämning via direkta eller indirekta banor i dorsalhornet:
- Direkta banor: serotonin och noradrenalin
- Indirekta banor: serotonin och enkefaliner

Alltså det är serotonin, noradrenalin och enkefalin som påverkar projektionsnerverna från spinothalamiska trakten och då sker inte samma aktivitet i de.

Question 18

Kortikala områden, thalamus, limbiska strukturer kan också påverka aktiviteten i PAG som sedan i sin tur kan aktivera den descenderande smärtinhiberand systemet, vilken substans är viktig för aktivering då?

Answer 18

betaendorfin

Question 19

PAG har en direkt koppling till RVM, vilken substans aktiverar den RVM med?

Answer 19

Glutamat

Question 20

Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC)/Conditioned pain modulation (CPM) är ett annat system på supraspinal nivå, beskriv dess verkningmesknaism?

Answer 20

Smärtsignaler aktiverar C- och A-deltafibrer, går till dorsalneuronet ffa. WDR-neuron och funiculus ventrolateralis, går till subnucleus reticularis dorsalis. Det aktiverar descenderande banor som inhiberar WDR-neuron i hela ryggmärgen. Den har ingen somatolog organisation, dvs spelar ingen roll var man gör stimuleringen, utan man får den nedåtgående smärthämningen i hela kroppen. En kraftig smärta kan leda till aktivering i dessa kärnor, ger descenderande smärthämning.

Question 21

Vad är skillnaden mellan Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) och Conditioned pain modulation (CPM)?

Answer 21

Det finns ingen skilland då CPM är endast ett nyare begrepp.

Question 22

Hur påverkar opioid behandlingen CPM systemet?

Answer 22

Behandling med opioider (tillförsel) ger minskad descenderande smärthämning.

Question 23

Stress induced analgesi (SIA) innebär att…?

Answer 23

Vid akut kraftig stress kan man få ökad tolerans för smärta under begränsad tid. Överlevare fårn olika krigsområden springa från faran och inte känna av smärta då det ända viktiga i stunden är att komma i trygghet. Dock finns det en stor individuell variation som påverkas av ålder, kön, tidigare upplevelser, situation. Substanser som är viktiga är rena opioider, cannabinoider, GABA, glutamat.

Question 24

I lamina I finns både NS neuron och WDR neuron. Man kallar WDR neuron för long range response neuron medan NS för stor range response neuron, vad menas med det?

Answer 24

WDR neuron kan ge en “LONG RANGE RESPONSE” för olikas stimuli vilket ger dem förmågan att identifiera platsen och intensiteten av stimuli (sensorisk diskreminans).

Question 25

WDR neuron skiljer sig dessutom pga. av sitt “wind up” mekanism, vad innebär den?

Answer 25

Detta gör att intensiteten av deras svar kan öka med en ökad stimulansfrekvens. De flesta andra neuron avfyrar upprepade aktionspotentialer av samma storleksordning som en reaktion på en ökning av stimulansintensitet. Intensiteten av stimulansen kommer bara att öka frekvensen av aktionspotentialer, inte deras stolek. WDR kan ge ökad aktionspotentialiintensitet med fler presentationer av en och samma stimuli. Alltså finns en plasticitet i synapsen som i värsta fall kan resultera i kronisk smärta.

Question 26

Den spinala smärthämningen beskrivs med hjälp av gate-control teorin där smärtimpulsen kan moduleras i dorsalhornen. Hur sker den?

Answer 26

Aktivering av A-beltafibrer som är icke smärtstimulerande utan beröringstimulerande kopplar över till interneuron och kan hämma aktivitet i smärtneuron. Hämning sker via glycin, GABA, dymorfin och enkefalin. Ger minskad frisättning av glutamat och susbtans P (presynaptiskt) samt mindre känslighet för glutamat postsynaptiskt

Question 27

På spinal nivå finns det flera substanser från interneuroner som hämmar smärtprojektioner vilka substanser är det?

Answer 27

glycin, GABA, dymorfin och enkefalin.

Question 28

Tidsmässigt, finns det en skillnad mellan den supraspinala och spinala hävningen av smärtan?

Answer 28

Den supraspinala smärthämningen tar länger tid att komma igång och håller i sig längre, medan spinala har snabb insättande effekt men håller kortare. Stimuleringens intensitet och utbredning påverkar graden av hämning. Stimuelringen måste ske i smärtande segment.

Question 29

Smärtan kan även sensitiseras mekanismer perifert.Sekundär hypealgesi pga. capsaicin injektion är en modell som man har använt för att förstå hur en perifer sensitisering funkar. beskriv vad som händer vid capsaicin injektion?

Answer 29

Om man injiserar capsaicin som producerar en kraftig lokal smärta får man ett område runt omkring med sekundär hypealgesi (där även beröring frmakallr smärtkänsel). Abetafibrer som normaltätt står för vanlig beröringperception kommer nu istället vara inblandade i smärtsensationen. Denna omställning involverar neuralkretsarna i lamina I och lamina II områden.

Question 30

Hur påverkas bradykinin receptorer vid inflammation?

Answer 30

Innan sentisisering( i vanliga fall) har man bradykinin 1 receptorer, vid inflammation blir nervcellen sensitisering, börjar bilda bradykinin 2-receptorn som uppregleras det kommer även med tiden ske en ändring i fördelningen av receptorer.Vid akut smärta får man frisättning av cytokiner, då fungerar pannodil, men påverkar det längre kommer man inte längre åt med alvedon. Den kroniska smärtan är mycket svår att komma åt den med läkemedel. Om det pågår en ständig signalering kan neuronen bli dessutom dysfunktionella. Då får man hyperalgesi med ökad aktivitet.

Question 31

Vilka fynd har man registrerat på grupp nivå i kontext av central sensitisering ?

Answer 31

1. Generaliserad hyperalgesi
2. Förstärkt temporal summation: smärtan förstärks över tid trots samma stimuli
3. Defekt nedåtstigande smärtinhibition
4. Förstorade refererade smärtareor vid kemisk smärtstimuleri
5. Subgrupper som utvecklar detta är patienter med:
   - Migrän
   - Artros
   - RA

Question 32

Quantitive Sensory Testing vad innebär det?

Answer 32

Man kan mäta sensitiseringen hos patienter med vissa diagnoser genom att testa tröskeln för kyla, värme och tryck. Patienter med kronisk lokal ländryggssmärta som har blivit generaliserad samt patienter med fibromyalgi och ländryggssmärta fick trycka på en knapp när det gör ont för att avslutar man stimuli. Man skev samtidigt ner vid vilken siffra det gör ont.

Question 33

Vad har man kunnat se för resultat på quantitive sensor testing hos patienter med ländryggsmräta som är lokaliserad vs. fibromyalgi patienter?

Answer 33

Det man såg är att:

De med kronisk ländyrggssmärta hade överkänslighet för tryck i ländryggen.
De som hade generaliserad smärta hade även hyperalgesi för stimuli i andra segment, ex kyla i handen. Då har man dysfunktionell smärtmodulering.

De med fibromyalgi hade värst, de hade lägre tröskel, högre komorbiditet för ångest och depression samt större påverkan än de andra grupperna.

Question 34

Hur leds beröring?

Answer 34

Lågtröskliga mekanoreceptorer i periferin→tjocka myoliniserade fibrer av Ab typ (snabba men ej de allra snabbaste) → in via dorsal rötterna→ där kommer den viktigaste delen löpa upp via baksträngen(Funiculus posterior)som förmedlar högupplöst (detaljerad) information om mekaniska retningar från huden och rörelseapparaten (skelett, leder och muskler); s.k. baksträng kvaliteter.Räknat från ryggmärgssegmentet T6 och uppåt kan baksträngen indelas i en inre del: fasciculus gracilis och en yttre del: fasciculus cuneatus. Nedanför ryggmärgssegmentet T6 består baksträngen enbart av fasciculus gracilis→ dessa fibrer löper via kärnorna caudalt i hjärnstammet, till medulla oblongata. Bakstängskärnorna motsvarar fasiklara Nucleus gracilis leder framförallt infomation från benets axoner medan nucleus cuneatus tar armen och överdelen av kroppen. Axonen kommer här korsa över och bilda den mediala lemnisken, en tydlig bunt med axoner som löper upp genom hjänstammen till thalamus där dessa axoner kommer terminera i en kärna som kallas VPL som är den tredje neuronet i kedjan som skickar axoner framförallt upp till S1(primära somatosensoriska cortex) som ligger i gyrus postcentralis. SII får också viss informaion från VPL kärnorna, men SI är det viktigaste området.

Question 35

Fynd som man har registrerat i kontext av central sensitisering på gruppnivå är…?

Answer 35

1. Generaliserad hyperalgesi
2. Förstärkt temporal summation: smärtan förstärks över tid trots samma stimuli
3. Defekt nedåtstigande smärtinhibition
4. Förstorade refererade smärtareor vid kemisk smärtstimuleri
5. Subgrupper som utvecklar detta är patienter med:
   - Migrän
   - Artros
   - RA

Question 36

Tros börja som lokal smärta t.ex. i nacke eller ländrygg som efter några år sprider sig regionalt och sen generaliseras utan trauma. Vad kan bidra till det?

Answer 36

Lokala smärttillstånd
Infektioner
Trauma (nacke 22%, fraktur ben 1,7%)
Stress
Hypermobilitet
Reumatologiska sjukdomar ca 15-30%

Question 37

Kronisk smärta har stor variabilitet, vilka tillstånd kan det handla om?

Answer 37

Diabetesneuropati 30%
Low back pain 30%
Kronisk post-op smärta 5-50%
Svår kronisk smärta 2-10%
Ljumskbråck 10%
Mastektomi 30%
Torakotomi 40%
Amputation 50%
Reumatiska sjukdomar 15-30%
Ingen korrelation mellan grad av leddestruktion & smärtintensitet artros

Question 38

Vilka centrala sensitiserinar finns det?

Answer 38

Potentiering av nociceptiva synapser
Förstärkning via långtidspotentiering (högfrekvent eller kontinuerlig smärtstimuli)
→ fler NMDA-receptorer för glutamat
Ökad excitabilitet hos nociceptiva neuron
Synapserna i sig inte påverkade utan excitabilitet av lamina 1 neuron förhöjda troligen pga förändrat uttryck av jonkanaler
Dvs lättare att depolarisera neuronen
Minskad hämning
Om aktivitet i inhibitoriska interneuron försvinner ökar projektionsneuronens aktivitet
→ glycinreceptorer ɑ3-subenhet fosforyleras när PGE2 frisätts vid smärta → minskad hämning
Förändrad balans i descenderande banor
Ökad förstärkning eller minskad inhibition
FM har mindre funktionell konnektivitet i områden som ACC och amygdala
Öppnande av tysta synapser
Synaptiska förbindelser som kan aktiveras av Aβ-fibrer (beröring) har projektioner till lamina I vilket kan ge aktivering i smärtbanor
Allodyni!
Gliasignalering
Vid t.ex. kraftig långvarig smärtstimulering kan vissa ämnen (cytokiner, prostaglandiner) frisättas från gliaceller som påverkar neuron nära & förstärker nociceptiva synapser