Kolorektal cancer Flashcards
Vem drabbas av kolorektal cancer?
Det drabbar främst äldre personer med undantag för de ärftliga formerna. Medelåldern för sjukdomsdebut är 69 år i Sverige och den förväntade överlevnaden är 60-70%. Den har blivit bättre genom åren med hjälp av bättre kirurgi, folkhälsa och cellgiftsbehandling.
- 6000 nya drabbade varje år
- Lite vanligare hos män, men ingen stor skillnad
Vilka delar av tarmen drabbas av cancern ffa?
- 2/3 colon . Ovanligt i vänster colon .Vanligare i rektum och sigmoideum.
- 1/3 rektum
Hur kan man dela upp kolorektal cancer, vilka två former är det?
Kolorektalcancer delas in i sporadisk och ärftlig cancer.Kolorektalcancer delas in i sporadisk och ärftlig cancer. . Den ärftliga cancern står för 5-7%, det drabbar främst kolon.
Den ärftliga cancern kan delas i vilka två grupper?
Den ärftliga cancern står för 5-7%, det drabbar främst kolon och omfattar familjär adenomatös polyposis (FAP) och hereditär non-polyposis kolorektalcancer (HNPCC) som även kallas Lynch syndrome.
Vilka riskfaktorer finns det?
- Ålder (sjukdom ökar med åldern)
- Medelålder lägre för rektum än kolon
- 20-25% förklaras av ärftlighet - har cancer i familjen
- IBD
- I synnerhet: primär skleroserande kolangit
- Diabetes
- Kost: rött kött, ffa processat som rökt kött
- Rökning
- Alkohol
- Övervikt och stillasittande
Hur kan man beskriva utvecklingen av koloncancer om man pratar i generella drag?
Tumörer utvecklas från en normal slemhinna med premaligna förändringar som transformeras till maligna förändringar efter en ackumulation av mutationer över en längre tid. Varje mutation bidrar till den genetiska instabiliteten och gör klonen mer mottaglig för nya mutationer. Man tror att det behövs 5-8 mutationer i driver genes för att utveckla cancer, men ofta är det betydligt fler gener som är muterade och i de vanligaste solida tumörerna är 30-60 gener muterade.
Kolon cancerns patogenes brukar delas upp i 2 vägar vilka?
–>CIN
–>MIS
Vad menas med CIN?
CIN är en av vägarna för utveckling av kolorektal cancer och är en stegvis progression av genetiska förändringar från adneom till cancer där involvering av APC genen finns alltid med tidigt i den neoplastiska processen=gatekeeper mutation. Båda kopiorna av APC-genen måste inaktiveras funktionellt, antingen genom mutation eller genom epigenetiska händelser, för att adenom ska kunna utvecklas. APC mutationen skapar en selektiv tillväxtfördel gentemot omgivande epitel och skapar en mikroskopisk klon.
APC mutationen är den inledande drivande mutationen i CIN vägen, vad gör denna protein och vad händer då vid en mutation?
Det är ett protein som binder till β-catenin i vilande celler och bildar ett komplex som degraderas av proteasomen. När cellen stimuleras av WNT-molekyler kommer APC lossna från β-catenin, den kan ackumulera och translokeras till kärnan. Där kommer β-catenin bilda ett komplex med DNA-bindande faktorn TCF och uppreglera transkription av gener som MYC och cyklin D för att stimulera proliferation. β-catenin har en väldigt central roll i signalvägen och mutationer i APC kan förhindra degraderingen.
CIN vägen är den processen som initieras av en mutation i APC, vad kallas denna mutation?
Det är en gate keeper mutation för den här tumörutvecklingen. Den uppstår i stamcellerna som är belägna i kryptorna och ger selektiv tillväxtfördel. APC är normalt en tumörsuppressorgen som har effekter i Wnt-signaleringen och en loss of function gör att β-catenin ackumulerar. Den går in till cellkärnan och stimulerar proliferation, vilket resulterar i att stamcellsklonen inte migrerar upp till ytan där de normalt går i apoptos.
Vad kommer hända efter en APC mutation?
Det orsakar ett adenom eller en makroskopisk polyp som är skyddad från apoptos av mucinet och tumörutvecklingen fortsätter. Efter att APC har uppstått växer tumören långsamt tills ytterligare mutationer i KRAS uppkommer. Den mutationen ger livskraft och konkurrerar ut cellerna som enbart har mutationer i APC. Man har sett att enbart 10% av adenomen som är mindre än 1 cm i diameter har mutationer i KRAS medan 50% av adenomen över 1 dm i diameter, vilket talar för att den genetiska förändringen uppkommer förhållandevist sent i förloppet. Ännu senare i förloppet kan det uppkomma genetiska förändringar i:
* TP53
* LOH
* SMAD4 och SMAD2
* PIK3CA
vilka andra mutationer kan uppkomma senare i CIN vägen?
. Ännu senare i förloppet kan det uppkomma genetiska förändringar i:
* TP53
* LOH
* SMAD4 och SMAD2
* PIK3CA
Vad är skillnad mellan lite och stort adenom?
Atypiska celler som inte går ner i den normala mukosan, om själen på adenomet är fri kan den klippas av. Stort adenom kommer istället utveckla en stjälk som tumörer får näring via. Atypiska celler växer nedåt men inte hela vägen .
Hur kan man beskriva ett karcinom?
Det är gravt atypiska körtlar, gravt atypisk yta med tumörceller som invaderar cellmembranet. Tar normalt 3-4 år att gå från ett adenom till cancer.
Finns tp53 mutationer i koloncancer.
Mutationer i TP53 förekommer i 70-80% av koloncancer, men mer sällan i adenom, vilket talar för att det är en av mutationerna som behövs för maligna transformationen. Det orsakas av en kromosomal deletion och ökar kromosomala instabiliteten.
Vid koloncancer kan tumörsupressorgenerna drabbas av en viss epigenetisk förändirng, vilken?
De kan drabbas av nedtystande metyleringar i CpG-öar. De genetiska förändringarna kommer successivt driva på tumörutvecklingen som kan passera basalmembranet och slutligen sprida sig tumören till andra organ. I vilken ordning de senare mutationerna kommer i förloppet kan variera.
Vad leder CIN till?
kan leda till både spontant cancer men ses också his de med FAP.
Vad menas med MIS?
MIS är den andra vägen som istället leder till hnpcc som ses hos de med Lycnh syndrom (kan också ses i spontan cancer).Det orsakas av mikrosatellitinstabilitet, vilket är dominant nedärvda mutationer i MMR-gener som behövs för mismatch repair
Vilka risker innebär Lynch syndrom?
Det ger ökad risk för cancer på flera ställen, 60-80% ökad risk i kolorektum, endometriet, magsäcken, äggstockarna, urinvägarna, hjärnan, tunntarmen, hepatobiliära trakten, pankreas och huden.
Vad kallas de tumörer som beror på MIS vägen?
Dessa tumörer kallas för MSI-höga eller MSI-H-tumörer. Vissa mikrosatellitsekvenser är lokaliserade i de kodande eller promotorregionerna för gener som är involverade i reglering av celltillväxt, såsom typ II TGF-β-receptorn och det pro-apoptotiska proteinet BAX. Eftersom TGF-β hämmar proliferation av kolonepitelceller kan mutation av TGFBR2, som kodar typ II TGF-β-receptorn, bidra till okontrollerad celltillväxt, medan förlust av BAX kan öka överlevnaden av genetiskt onormala kloner.
Det är även så att en delmängd av MSI-H-tumörer utan mutationer i DNA-reparationsenzymer visar CpG-öars hypermetyleringsfenotyp (CIMP).Vad innebär det?
I dessa tumörer hypermetyleras MLH1-promotorregionen, vilket minskar MLH1-expression och dess reparationsfunktion. Detta leder återigen till ackumulering av mutationer. Aktiverande mutationer i onkogen BRAF är vanliga i dessa cancerformer. Däremot är KRAS och TP53 vanligtvis inte muterade. Kombinationen av MSI, BRAF-mutation och metylering av specifika mål, såsom MLH1, är signaturen för denna karcinogenesväg
Vad är signaturen för MIS tumörer?
Kombinationen av MSI, BRAF-mutation och metylering av specifika mål, såsom MLH1, är signaturen för denna karcinogenesväg
