lca Flashcards
principes de l’étude et protocole pour des évaluations :
- thérapeutique
- procédure diagnostic
- programme de dépistage
- pronostic
- épidémiologique
- évaluer l’efficacité d’un ttt /
- évaluer les performances diagnostics/la reproductibilité du test/ comparaison
- évaluer l’efficacité d’un programme de dépistage/recherche de l’impact clinique+++
- évaluer le devenir des patients et les différencs d’évolution/fctrs ponostiques
- descriptive : caract pop° ; ou analytique : recherche d’association et de FDR ou fct protecteurs
quels sont les objectifs de l’étude/ introduction
PICO
population : pop° ou mie étudiée
Intervention ou fct étudié
controle : bras contrôle avec placebo ou test de référence gold standard
outcome: principal +- secondaire ou maladie diagnostiquer
définition incidence cumulée
incidence de survenue d’un évènement calculée en moyenne sur une longue période
taux d’incidence
en présence de fluctuations et de perdus de vue importants
correspond à l’incidence instantanée des nouveaux cas par rappportés à un nombre de personnes-temps à risque
différents types d’études
éléments justifiants la réalisation de l’étude
EDIE
-éléments de contexte :
nature; coût; sévérité; fréquence du pb étudié; pb de santé publique majeur
-description de l’intervention:
données physiopathologiques pour toutes les études; données pharmaco si thérapeutique et performances diag pour études diag
-intérêt de l’étude :
efficacité; moindre coût; meilleure tolérance… si étude diagnostic : test de référence moins performante, invasif, couteux, peu accessible
-éthique :
connaissance non disponible autrement avec nécessité d’un nv essai pour répondre à la questiojn posée
caractéristiques pop° étudiée
pop° source : théorique
pop° éligible : bien réelle/ satisfait aux critères d’éligibilité
pop° étudiée : bien réelle
pop° cible : théorique
conduite à tenir si les 2 groupes ne sont pas initialement comparables initialement sur l’une des caractéristiques initiales du tableau 1
si groupe testé défavorisé :
résultat posifit –> renforce efficacité du ttt; pas de csq négative
résultat négatif –> BIAIS DE SELECTION
si groupe contrôle défavorisé :
résultat + : risque alpha très important à dire que le nouveau ttt fonctionne
RISQUE DE BIAIS DE SELECTION MAJEUR
quels sont les 3 conséquences en cas de critères d’exclusion trop nombreux/trop restrictifs
pop° source non représentative : baisse de la validité externe
pop° étudiée plus homogène: augmentation validité interne
difficulté d’inclusion des sujets : donc nombre de sujets insuffisant –> risque de manque de puissance statistique
principes et objectifs de randomisation
tirage au sort
minimise les biais de sélection
doit permettre de s’assurer que l’assignation d’un patient ne peut être prédite
assure a priori la comparabilité initiale des groupes
analyse en ITT
permet une analyse en sous-groupes de qualité
objectifs d’une randomisation déséquilibrée
augmenter les données pour l’étude de la tolérance
augmenter le recrutement si nombre important de données manquantes prévu
randomisation par bloc
les deux biais : biais de suivi et biais de sélection
randomisation par stratification
randomisation en cluster (ou en grappes)
éviter la contamination entre les bras
randomisation par minimisation
type de randomisation par stratification permettant une égalisation dnamique des groupes
quelles sont les modalités qui assurent l”assignation secrète
l’investigateur ne doit pas pouvoir avoir accès à la liste de randomisation
par randomsiation centralisée et secrète
en bloc de taille n variable
avec enveloppes scellées, opaques et numérotés de façon séquentielle
avec containers contenant le médoc, numérotés de façon séquentielle d’apparence identique
conditions pour utiliser un placebo
il n’y a pas de ttt de référence
il n’y a pas de perte de chance : symptomes réversibles/bénins
placebo malgré ttt de référence :
étude en add-on ( patients recoivent tous le ttt de référence et en plus on donne un nouveau ttt de référence à tester dans un groupe versus placebo)
étude sur un ttt de référence qui ne peut être interrompu
critères pour définir l’analyse en ITT
tous les patients randomisés sont inclus dans l’analyse
tous les patients ont été analysés dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés
tous les perdus de vue sont pris en compte selon une méthode de gestion des données manquantes qui nécessite des hypothèses sur la nature des pertes de vue
qu’est ce qui permet la comparibilité des groupes au début de l’essai/pendant l’essai/ à la fin de l’essai
paramètres pour le calcul du NSN
formule calcul du NSN
NSN= nombres de sujets à inclure - nb estimé de perdus de vue
intérêts du calcul du NSN
réduire les coûts
réduire les délais de l’étude
garantir la puissance statistique des résultats du critère de jugement principal
différence entre article de revue et article de recherche
revue : publié par un expert d’un domaine dont le but est de faire l’état des lieux des connaissances scientifiques dans un domaine particulier
recherche : étude scientifique visant à répondre à une question particulière à l’aide d’un ou plusieurs groupes de patients ou d’expériences sur l’animal ou en laboratoire
critères à prendre en compte pour le choix du protocole ou plan expérimental
NEF
Niveau de prevue
Ethique
Faisabilité
avantages d’une étude multicentrique
recrutement plus importants : aug de la puissance
recrutement plus large : diminue effet centre : augm validité externe; à condition d’une randomisation stratifiée sur le centre
recrutement plus rapide : évite un biais effet temps : augm validité interne
caractéristique des 2 types de puissance d’une étude
les 3 types d’analyse à connaître
descriptive : description brute des variables étudiées
univariée : évaluation de l’association entre deux analyses descriptives pour étudier l’association entre une variable et un critère de jugement
multivariée: entre plusieurs variables simultanément afin de contrôler les facteurs de confusion potentiel
définiton risque de 1ère espèces, 2nd espèces, puissance
variables qualitatives
quantitatives
et censurée
qualitatives 3types: non naturellement associée à une valeur numérique
- ordinales : catégorie ordonnées (niveau d’étude; stade de gravité d’une maladie)
- nominales : non ordonnées (grpe sanguin/sexe M ou F)
- dichotomiques : uniquement deux catégories possibles (ordinales ou nominales)
quantitatives : prenant une valeur numérique
- discrètes : nombre fini et dénombrable de valeurs possibles (nb d’évènements, nb d’enfants d’une famille)
- continues : nombre infini et non dénombrables de valeurs possibles (poids/dosage biologique)
censurée : événements binaire (mort/pas mort) jusqu’à une date de point. Après cette date, les données sont dites censurées
intérêts à utiliser un test unilatéral
soit augmente la puissance car le degré de significativité p d’un test unilatéral est égal à la moitié du p d’un test bilatéral
soit diminue le nombre de sujets à inclure (pour une même puissance)
5 caractéristiques de la proportion de perdus de vue
quantifiée (nombres de perdus de vue)
faible < 10%
équilibré entre les groupes (sinon biais de classement)
étudiée
représentée sur un diagramme de flux
définition variable censurée
types d’études qui utilisent les courbes de survie
essais thérapeutiques
cohortes pronostiques
Type d’analyse(descriptive/univariée/multivariée) selon le type de variable (courbe de survie/qualitative/quantitative)
définition coefficient de corrélation et interprétation
permet la mesure de l’intensité de la liaison entre deux variables
=1 : corrélation parfaite
= -1 : corrélation inverse parfaite
= 0 : absence totale de corrélation
>= 0,7 corrélation correcte
définition analyse de sensibilité
analyse réalisée pour évaluer la sensibilité des résultats d’un étude à des changements dans la façon dont cela a été fait
intérêt : évaluer la robustesse des résultats
analyse toujours réalisé après l’analyse principale
on refait tout ou une partie de l’analyse en modifiant certains points de la méthode
définiton test de permutation
test que les auteurs utilisent lorsques les critères d’application des tests statistiques standard ne sont pas correctement remplis
les 4 lois encadrant la recherche médicale
déclaration d’Helsinki
Loi Huriet-Serusclat décembre 1988
Loi de bioéthique 6 aout 2004
Loi jarde 16 juin 2016
autorisations à obtenir avant de mener une étude :
- interventionnelle +++
- observationnelle épidémiologique +++
- épidémiologiques de cohorte rétrospective sans modif de prise en charge du patient
- épidémioloques cas témoins avec contraintes
- pour recueil des données à caractère personnel +++
- avis favorable du CPP; obtention de l’accord de l’ANSM (si thérapeutique +++); comité indépendant de surveillance; assurance obligatoire pour le promoteur
- principe de non-opposition/ consentement écrit non nécessaire ++++
- consentement éclairé non nécessaire
- consentement éclairé nécessaire
- CNIL et CCTIRS
éléments justifiant que la conception de l’étude est en accord avec les règles éthiques
justifiée et utile en regard des connaissances actuelles
méthodologie adaptée
absence de conflits d’intérêt
existence d’un groupe contrôle (ttt de référence/placebo)
existence d’analyses intermédiaires prévues à priori permettant un arrêt prématuré si besoin (fournir des preuves solides; risque de priver le patient d’un ttt efficace)
rôle de :
1/ investigateur
2/ promoteur
1/ un ou plsrs médecins (médecines thèsé ou chir-dentiste avec un med +++) en charge de l’étude; rédige et définit le protocole à priori; assure le suivi des patients; produits les résultats de l’étude; absence de conflits d’intérêt
2/ responsable légal ++,groupe pharma ou labo ou entreprise; finance le déroulement de l’étude; recueille les autorisations et avis obligatoires; contracte une assurance obligatoire; désigne l’investigateur
5 missions de la HAS
élaboration de recommandations pour la pratique clinique
amélioration de la qualité et de la sécurité des soins
certification des établissements de santé
aide à la décision des pouvoirs publics
information sur internet, logiciels
types de recommandations internationales pour assurer la transparence des études :
- thérapeutique
- diagnostic
- épidémiologie
- reccommandations CONSORT
- reccommandations STARD
- reccommandations STROBE
Indices de position et de dispersion
- position : si Normal –> moyenne si NON Normal –> médiane
- dispersion : si Normal –> variance/écart-type/coef de Variation
si Non Normal –> extrêmes/étendue/quartiles/intervalle interquartile/déciles/centiles
situations à risque d’inflations du risque alpha en LCA (4)
- analyse intermédiaire avec mesures répétées du critère de jugement principal
- analyse sur plusieurs critères de jugements secondaires
- analyse en sous-groupes
- analyse du critère de jugement principal sur > 2 groupes différents
types de critères objectifs du critère de jugement principal
+ avantage des critères objectifs
mortalité toute cause
survenue d’une pathologie avec des critères diagnostics précis et fiables
survenue d’une complication de la pathologie avec des critères précis et fiables
avantage : augmente la validité interne/ évaluation du critère de jugement principal possible en ouvert
inconvénients critères subjectifs du critère de jugement principal
dimininuent la validité interne
risque de biais d’évaluation majeur en cas d’évaluation du critère de jugement principal en OUVERT
caractéristique critère directement lié à l’objectif clinique et critère intermédiaire(ou de substitution)
directement lié : objectif même du ttt
+ : augmente validité interne et pertinence clinique
- : long; couteux et complexe
intermédiaire : critère dont on suppose qu’il est directement lié à l’effet clinique recherché
+ : étude courte, mons chère; simple
-: possibilité de lien faussé avec le CIP (critère de jugement principal)
caractéristiques recommandées pour le CJP
C COUARDS
consensuel et validé
cliniquement pertinent et directement lié à l’objectif thérapeutique
objectif
unique
adapté à la question posée et au type d’étude
reproductible et quantifiable
défini a priori dans le protocole
standardisé
2 intérêts du CJP
utile au calcul du NSN des essais cliniques
sa mesure conduit au résultat principal de l’étude
def temps d’intérêt principal
un CJP doit toujours être évalué à un moment précis que l’on appelle temps d’intérêt principal
risque : si il est évalué à plusieurs temps différents on risque de biais de comparaisons multiples avec inflation du risque alpha
2 solutions pour contrôler le risque d’inflation du risque alpha dans les comparaisons multiples
- se ramener à un seul critère de jugement qui sera suivi dans le temps par une analyse de survie de type Kaplan-Meier
- réaliser un ajustement du risque alpha par une technique du type Bonferroni ou O’Brien et Flemming
pourquoi préférer CJP de type mortalité totale ( ou mortalité toute cause) par rapport à critère du type mortalité spécifique
évite le biais de classement
prend en compte les décès non spé mais liés à l’intervention
ne diminue pas la probabilité de montrer une différence due à la randomisation
Définiton critère composite/ avantages et inconvénients
combinaison de plusieurs critères en un seul et unique critère de jugement (différent de CJP multiple = CJ1 + CJ2…)
composite : SCA ou DC toute cause ou AVC/ multiple SCA+ DC
Le calcul du NSN doit être fais avec l’incidence cumulée
+ : augmente la puissance/ situation clinique réelle/ permet mesure bénéfice risque en regroupant des fct d’efficacité et de tolérance/ aide les investigateurs à choisir le CJ et à gérer le pb de comparaisons multiples
- : rend difficile l’interprétation du résultat et la comparaison avec d’autres études
regroupe des événements de gravité différente/ sous-estime la gravité d’une suite d’événements
3 conditions de réalisation et présentation d’un critère composite
si le CJ est un critère composite il faut l’utiliser et le présenter comme tel et on ne pourra conclure que sur lui ++
les composants du critère composite doivent être définis comme des critères 2nd et rapportés dans l’essai/ doivent être de même nature/ d’importance similaire pour les malades et pertinents cliniquement/ fréquence de survenue similaire/ estimation des effets de ttt similaires et intervalle de conf suffisamment étroit
calcul du NSN : en utilisant l’incidence cumulée
caractéristiques biais de sélection
lié à la consitution de l’échantillon ou des grupes de comparaison : baisse la validé EXTERNE
- échantillon non représentatif de la pop° cible pour les caractéristiques de la maladie
- mauvais choix du groupe de référence
5 sous-types de biais de sélection dans les études thérapeutiques
biais de recrutement : perte de comparibilité initiale des gpres
biais des perdus de vue : risque de baisse de puissance
biais d’attrition : analysés dans un grps différent de la randomisation
biais effet centre
biais des survivants : présent lorsque l’on inclut des patients qui ont déjà reçu par le passé l’un des ttt à l’étude
2 moyens généraux de limiter l’impact d’un biais
Anticipation des biais lors de la plannification de l’étude : a priori
prise en compte dans l’analyse statistique : a posterio
def et sous types de biais de classement dans les études thérapeutiques
lié à la mesure du CJP ou à l’évaluation
sous types : biais de suivi/ biais d’évaluation/niais de réalisation
mesures préventives pour lutter contre biais de sélection
contre le biais de recrutement : randomisation correcte
contre le biais d’attrition : analyse en intention de traiter
contre l’effet-centre : études multicentriques avec stratification sur centre
mesure préventives contre biais de classement
double aveugle
critère d’évaluation principale
comité d’adjudication d’évaluateurs indpdt
investigateurs différents pour diag, rando, acte thérapeutique
si essai réaliser en ouvert :
suivi organisé par un évaluateur différent du practicien
critère de jugement dur parfaitement objectif
évaluation du critère de jugement principal doit être effectuée de manière centralisée par un comité d’adjudication indpt et en aveugle
def biais de confusion et sous-types essais thérapeutiques
présence d’u ou plusieurs facteurs de confusion non contrôlés
sous types : effet placebo; caract intrinsèques des patients; effet non médocs; évolution naturelle de la mie
mesures préventives pour les biais de confusion
existence d’un groupe contrôle
randomisation par stratification ou restrcition de la pop° d’étude
ajustement par analyse statistique multivariée a posteriori
appariement a priori sur un ou plsrs fctrs de confusion, dans les cas des études cas-témoins
sous-types de biais de sélection dans les études épidémiologiques
biais de recrutement= biais des témoins travailleurs : healthy worker effect
biais d’auto-sélection: biais du volontariat
biais de survie sélective : biais des cas prévalents
biais de Berkson : biais des témoins hospitaliers
biais des perdus de vue
sous-types de biais de classement dans les études épidémiologiques
biais d’évaluation subjective de l’enquêteur
baisi de mémorisation différentiel ou non (systématique lorsque le mode de recueuil est déclaratif)
biais de jugement
biais liés au mode d’évaluation
sous types biais de sélection/classement/confusion pour un essai diagnostic
sélection : biais de specte
classement: gold standard/ biais de vérification/ biais d’information/ baisi de contexte/ description méthodo/ reproductibilité inter-éval
confusion : le gold standard est déterminé par le résultat du test à l’essai
niveau de preuve de l’étude
type d’étude où l’intention de traiter est limité et il faut un per protocole
étude d’équivalence, de non-infériorité et de TOLERANCE
Clause d’ignorance définition
Clause d’ignorance : Fait de ne pas révéler à un patient le médicament qu’il va recevoir dans un essai thérapeutique, et pour un médecin qui inclut un patient dans un essai, de ne pas savoir quel traitement ce patient va recevoir.
Sinon, l’inclusion des patients dans l’essai risque d’être influencée par la conviction intime du médecin de l’efficacité de l’un ou l’autre traitement réellement efficace. Le tirage au sort respecte la clause d’ignorance. Attention de ne pas la confondre avec “l’aveugle”. La clause d’ignorance est toujours possible.+++
défintion biais de Berkson
biais de Berkson : biais des témoins hospitaliers; biais de sélection; qui peut être évité
csq d’un seuil de détection bas dans un test de dépistage
Lorsque le seuil de détection est bas,
la sensibilité est augmentée,
la spécificité diminue.
La valeur prédictive positive diminue
contrairement à la valeur prédictive négative qui augmente.
Le rapport de vraisemblance positif baisse alors que le rapport de vraisemblance négatif augmente
déf clause d’ambivalence
La clause d’ambivalence est une clause stipulant que tt patient inclus dans un essai thérapeutique doit pouvoir recevoir n’importe lequel de traitements étudiés, et donc n’avoir aucune CI à l’un de ces traitements.
phase 1 dvlppmt médocs
La phase 1 :
- Se fait sur des volontaires sains
- Dans des centres agréés
- Sur un faible nombre de patients
- Essai en ouverts non contrôlés
- Objectifs : tolérance, toxicité, pharmacoCINETIQUE, modes d’administration.
caractéristiques effet placebo
Les caractéristiques sont :
- Effet indépendant de la nature de la substance
Mécanisme d’action :
- Phénomènes cognitifs
- Phénomènes de conditionnement
- Non reproductible
- Non spécifique
- Absence d’effet dose
def clause d’ambivalence et clause d’ignorance
Attention de ne pas confondre la clause d’ambivalence et la clause d’ignorance.
Clause d’ambivalence = principe d’équipoise :
Tout sujet inclus dans une étude avec allocation aléatoire des traitements (ou des stratégies thérapeutiques, de dépistage) doit pouvoir recevoir indifféremment chacune des interventions étudiées (absence de contre-indication).
Clause d’ignorance
Fait de ne pas révéler à un patient le médicament qu’il va recevoir dans un essai thérapeutique, et pour un médecin qui inclut un patient dans un essai, de ne pas savoir quel traitement ce patient va recevoir. Sinon l’inclusion des patients dans l’essai risque d’être influencée par la conviction intime du médecin de l’efficacité de l’un ou l’autre traitement réellement efficace. Le tirage au sort respecte la clause d’ignorance.
Lorsque la clause d’ignorance n’est pas respectée, il peut y avoir un biais de non-inclusion (biais de sélection).
niveau de preuve et grade
Les niveaux de preuve sont les suivants :
- I :
- Essais comparatifs randomisés de forte puissance
- Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
- Analyses de décisions basées sur des études bien menées
- II :
- Essais comparatifs randomisés de faible puissance
- Etudes comparatives non randomisées bien menées avec bonne puissance
- Etudes de cohortes
- III :
- Etudes cas-témoins
- IV :
- Etudes comparatives comportant des biais importants
- Toutes études rétrospectives sauf cas témoins
- Etudes épidémiologiques descriptives (études transversales ou longitudinales)
- Séries de cas
- Non défini :
- Opinions d’experts
- Accords proffessionnels
grade A: preuve scientifique établi –> niveau I
grade B: présomption scientifique –> niveau II
grade C: faible niveau de preuve scientifique –> niveau III et IV
caract promoteur de l’étude
Promoteur :
- Souvent un groupe pharmaceutique, un établissement de santé ou une institution
- *- Responsable légal de la recherche**
- Il doit :
• obtenir les avis du CCTIRS et du CPP;• obtenir les autorisations auprès de l’autorité compétente (ANSM);
- s’assurer que la recherche est f inancée;• sélectionner les investigateurs;
- souscrire une assurance responsabilité civile spécifique à la recherche;• informer le CPP et l’ANSM des événements indésirables;
- informer le CPP et l’ANSM de la fin de la recherche.
