Inmunoterapia en enfermedades infecciosas y cancer Flashcards
Qué es la inmunoterapia
Terapia que utiliza elementos (moléculas, células) para estimular o suprimir una respuesta inmunitaria, de modo que el organismo combata: cáncer, infecciones u otras enfermedades (autoinmunes, alergias, rechazo a trasplantes,..)
A qué se aplica la inmunoterapia?
Pacientes con un exceso de la respuesta inmunitaria (alergias, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplantes)
Pacientes que carecen de respuesta: Inmunodeficiencias
Pacientes en los que la respuesta no es lo suficientemente fuerte —> necesitan modulación de la respuesta inmunitaria: infecciones, cáncer
Tipos de inmunoterapias
Terapias inmunoestimuladoras
Terapias inmunosupresoras
Propiedades de la inmunoterapia
Actúa sobre el sistema inmune (no sobre el patógeno)
Especificidad proporcionada por receptor de los linfocitos
Memoria
Potencia modulable
Tipos de inmunoterapia
Pasiva vs activa
Profiláctica vs terapéutica
Inmunoterapia pasiva
Administración de componentes de la inmunidad (no se monta una respuesta)
Inmunoterapia activa
Induce / modula la respuesta inmune del individuo tratado (se da algo que haga que la respuesta se active y nuestro cuerpo produzca esos componentes)
Inmunoterapia profiláctica
Previa a la enfermedad
Inmunoterapia terapéutica
A individuos con la enfermedad
Objetivo de las inmunoterapias en cáncer e infecciones
Potenciar la respuesta inmunitaria, para que sea capaz de reconocer y eliminar al agente patogénico.
Inmunoterapias en cancer e infecciones según las tres posibles situaciones
Vacunas: prevención, inducción de novo de la respuesta inmunitaria. Aún no ha habido respuesta y la creamos, para facilitar su inicio de cara al futuro (memoria).
Modulación de la respuesta inmunitaria existente: respuesta no es suficiente o adecuada. Personas que ya han estado o están en contacto con el agente.
- Mecanismos activadores: potenciación
- Mecanismos inhibidores: bloqueo
Terapia adoptiva. Administración de componentes inmunitarios efectores (células o sueros): dar la respuesta ya hecha.
Activación de la inmunidad (general)
Célula dendrítica inmadura se activa y madura ante la presencia de Ag (tumoral, microbiano) —> lo engulle y lo presenta a LT sobre MHC-I / MHC-II + señal 2.
LT que lo reconozcan, se diferenciarán a CD4+ o CD8+.
Activación de los linfocitos = liberación de citoquinas, activación de otros componentes celulares.
Señal 1. Antígeno
- Célula dendrítica debe presentar el Ag sobre MHC I o MHC II
- Proporciona especificidad a la respuesta inmunitaria (es Ag o no, tipo de Ag)
- Define las dianas en algunas estrategias terapéuticas
- Juega un papel muy importante en el equilibrio que se observa entre efectos terapéuticos y efectos adversos.
Señal 2. Coestimulación / inhibición.
Moléculas coestimuladoras aparecen cuando célula dendrítica detecta mediante PRRs una bacteria, virus, o señales de daño celular (PAMPs o DAMPs).
Existen mecanismos de estimulación y de inhibición para mantener un control, habiendo equilibrio entre estos:
- Mayoría de infecciones: se rompe este equilibrio y gana el estímulo.
- Cáncer: no hay suficiente coestimulación o ganan los factores inhibidores ya que la coestimulación está siendo frenada.
¿qué podemos hacer para potenciar la estimulación en contexto de tumores?
Activadores: aumentar su act mediante estimulación de receptores activadores —> administración de Ab que se unan al receptor y actúen de forma agonista.
Inhibidores: bloquear las moléculas inhibidoras —> administrar Ab que se unan a ellos y bloqueen.
Señal 3. Tipo de respuesta. Citoquinas
Según el patógeno reconocido a través de PRR, la célula dendrítica liberará una citoquina u otra a los LT, haciendo que se diferencien hacia un tipo celular concreto —> respuesta específica
Ciclo de inmunidad-cáncer
Se liberan Ag tumorales
Célula dendrítica reconoce esos Ag en contexto proinflamat —> órganos linfoides —> presenta Ag a LT
LT se activan —> salen del órgano linfoide, se extravasan, y se dirigen al área del tumor para combatirlo
Fallos en el ciclo inmunidad-cáncer
Los tumores no se eliminan y crecen.
No siempre falla lo mismo: inmunoterapia utilizada será distinta en función del paso que falla.
Hay factores en cada paso que potencian o inhiben: aproximación terapéutica deberá ser diferente en función de qué factor sea el afectado.
Clasificación del tumor en función del microambiente tumoral-inmune
Tumor caliente: está lleno de linfocitos, inflamado
Tumor frío: no tiene infiltrado linfocitario, no inflamado
Tumores inmuno excluidos: punto intermedio, hay linfocitos que llegan al borde del tumor, pero no entran.
Tumores inmunosuprimidos: punto intermedio, sí hay infiltrado pero de Treg y macrófagos —> son inmunosupresores (IL-10), controlando la respuesta en vez de potenciarla.
Clasificación del tumor según la expresión de PD-L1 y presencia de linfocitos
Tipo I (PD-L1, infiltrado linfocitario)
Tipo II (no PD-L1, no infiltrado linfocitario)
Tipo III (PD-L1, no infiltrado linfocitario)
Tipo IV (no PD-L1, infiltrado linfocitario).
Tumores tipo I
La respuesta está activada, pero en los linfocitos durante la señal 2 prevalece la señal inhibidora.
PD-L1 se une a PD 1 expresado sobre los LT y está inhibiendo.
Aproximación terapéutica para tumores tipo I
Bloqueo de la unión PD1/PD-L1
Tumores tipo II
No hay respuesta inmune.
Aproximación terapéutica tumores tipo II
Vacunas exógenas y endógenas (aministramos el antígeno y creamos la respuesta), terapia celular adoptiva, terapia con BiTE
Vacuna con Ag exógenos
Administramos el Ag tumoral junto con adyuvantes exógenos, induciendo la respuesta.
Tipos de Ag
Ag asociados a tumor: no exclusivos de la célula tumoral, pueden expresarse en ciertas líneas celulares. Se trata de prot sobreexpresadas, marcadores de diferenciación,… Esto implica que habrá algún efecto adverso, pero no mortales (ej, melanoma y melanocitos, ag compartido). Cierta especificidad, pero no al 100%
Neoantígenos: moléculas generadas y expresadas por los tumores como consecuencia de mutaciones. Nuevas proteínas, que el sistema inmune percibe como extrañas. Administrarlas crea una respuesta más específica.
Vacunas exógenas actualmente disponibles
Profilácticas
- HPV para el cáncer de cérvix
- HepBV para el cáncer de hígado
Terapéuticas
- Provenge: de células dendríticas para cáncer de próstata. Única vacuna terapéutica probada con éxito
Vacunas con Ag endógenos
Consiste en inducir la respuesta inmunitaria haciendo que el propio tumor libere esos Ag necesarios.
En situaciones en las que no sabemos cuáles son los Ag específicos necesarios para atacar al tumor
Mediante radioterapia y quimioterapia creamos situación proinflamatoria en el tumor para que libere sus Ag —> células dendríticas serán capaces de captar Ag y completar ese ciclo del cáncer.
Las bacterias que inducen fenómenos inflamatorios frenan el crecimiento del cáncer (vacuna in situ)
Vacunación in situ
Vacuna de la tuberculosis (vacuna BCG) se administra dentro del propio tumor e induce situación proinflamatoria, lisis tumoral y respuesta inmune
Imiquimod (tratamiento de carcinomas de células basales)
Virus oncolíticos —> célula tumoral se lise y libere los antígenos (ej: T-VEC y melanoma)
Radioterapia y Quimioterapia —> célula tumoral libera señales de peligro haciéndolo reconocible ante el sistema inmune.
Terapia celular adoptiva
1º se cogían linfocitos infiltrantes del tumor (TILs), se expandían in vitro y se infundían en el paciente, sin modificar. Se vio que el tumor desaparecía.
Posteriormente, se han empleado células modificadas:
● TCR: genes para receptor T —> dentro de un vector —> se introduce en un linfocito = señalización cadena beta + CD28. Tiene todas las señales.
● CAR: genes de la región variable del TCR o de un Ab —> se clona y por debajo colocamos un fragmento de CD28 (pueda recibir la señal 2) + un fragmento de cadena z (impulsar la señalización).
Linfocitos con TCR modificado reconocerán
Péptidos sobre MHC
Linfocitos CAR reconocerán
Moléculas que las células tumorales expresan por fuera, en la membrana, sin necesidad de que se presenten por MHC.
Solamente proteínas de superficie
Ejemplos aprobados de CARs
Dirigidos frente a tumores hematológicos: más éxito, reconocen domino CD19 (casi todos los linfocitos B, pero se compensa con terapia de inmunoglobulinas).
Tumores calientes, con alto infiltrado linfocitario (alta carga mutacional = + inmunogenicidad = mayor infiltrado linfocitario —> mayor carga mutacional = mejor respuesta a los fármacos): terapia consiste en proporcionar inhibidores de checkpoint (controlan respuesta de los LT: CTLA 4, PD-L1,… al inhibirlos permitimos que los linfocitos estén activos por más tiempo y eliminen del todo las células tumorales)
Terapia con Ab biespecíficos (BiTE)
Tienen especificidad por dos moléculas diferentes:
- Por un extremo se une a Ag específicos en la superficie de la célula tumoral
- El otro brazo actúa como agonista de mecanismos de activación. Por ejemplo, puede ser un Ab que se una a CD3 en la superficie de linfocitos T
Convierte en específica y efectiva a una célula que no lo era.
Tumores tipo III
No existe respuesta y hay que crearla. Calentamos el tumore inhibimos factores inhibidores.
En tumores calientes: propia interacción con los linfocitos induce expresión de PD-L1 en células tumorales —> no hay respuesta, no hay linfocitos —> inducción intrínseca de la expresión de PD-L1 (se puede usar como aproximación terapéutica los bloqueadores de PD1-PDL1)
Aproximación terapéutica para tumores tipo III
Crear la respuesta + bloqueadores de PD1/PD-L1
- Combinación vacunas con inhibidores de check point
- Combinación radioterapia con inhibidores de check point
Combinación de vacunas con inhibidores de check point
Inducimos la respuesta con la vacuna, para crearla, y la reforzamos (haciéndola más duradera) con el uso de inhibidores de check point.
Combinación de radioterapia con inhibidores de check point
Con la radioterapia, creamos contexto proinflamatorio en el tumor que libera de Ag tumorales (reconocible por el sistema inmune = respuesta). Se refuerza con los inhibidores de check point (anti CTLA 4, anti PD-1,…)
Aproximación terapéutica para tumores tipo IV
Bloquear los mecanismos inmunosupresores, que no tienen porqué ser la activación de checkpoints como PD1/PD-L1, sino macrófagos, Treg, … que liberan IL-10, TGF-β.
En tumores en los que hay problema de entrada, aunque si hay respuesta
Facilitar la entrada con factores quimiotácticos, angiogénesis,…
Tratamiento muy utilizado: Antiangiogénico → se da una buena remodelación del tejido vascular del tumor para permitir que entren los linfocito
Vacunas frente a microorganismos
Vacunas atenuadas
Vacunas inactivadas
Subunidad
Vacunas conjugadas
Vacunas de mRNA
Vacunas de vector recombinante
Vacunas atenuadas
Microorganismo modificado para ser menos patogénico.
Vacunas inactivadas
Matamos al patógeno, quedando sólo su carcasa
No patogénico pero posee los elementos que el sistema inmune reconoce como extraños
Subunidad
Se introducen fragmentos
No son tan inmunogénicas
Requieren varias dosis
Muy seguras
Vacunas conjugadas
Conjugamos carbohidrato + proteína y generamos una respuesta con memoria duradera
Vacunas de ác nucleico mRNA
No infecciosas, fáciles de producir
Vacunas de vector recombinante
El ácido nucleico se inserta dentro de un vector.
Ej: Astrazeneca —> adenovirus se inyecta y se replica. Se inducen Ab también contra el adenovirus.
No son buenas para administraciones repetidas
Modulación de la inmunidad antiviral
Bloqueo de checkpoints inmunológicos
Citoquinas
Bloqueo de checkpoints inmunológicos en la modulación de la inmunidad antiviral
Bloqueando la señal 2 negativa (coinhibición), potenciamos la coestimulación (señal 2 positiva). Se liberan más citoquinas, más activación.
Citoquinas en la modulación de la inmunidad antiviral
- Administración: IFN-alpha tiene efectos directos antivirales y actúa potencia las cél del sist inmune (inducir señal 3: determina modo en que queremos que se act linfocito) IFN-α en Hepatitis virales
- Bloqueo de citoquinas no adecuadas: como las que provocan excesiva inflamación (IL-6 o su receptor IL-6R). Utilizadas en enfermedades inflamatorias (ej: Tocilizumab)
Inmunoterapia de infecciones víricas
Anticuerpos en terapia antiviral
Terapia celular adoptiva frente a infecciones virales
Anticuerpos biespecíficos antivirales
Anticuerpos en terapia antiviral
Inmunoterapia pasiva basada en Ab.
Consiste en administrar Ab dirigidos frente a diferentes virus —> respuesta inmediata pero no se genera memoria inmunológica
Se toma esta vía de acción cuando no hay tiempo de esperar a que se active la respuesta
Terapia celular adoptiva frente a infecciones virales
Administrar células.
Infecciones por CMV —> puede estar latente = problema en individuos trasplantados, con inmunosupr. Deja de estar latente.
Estrategias para generar células específicas de CMV:
- Expandir el cultivo en vivo (TILs)
- Seleccionar específicamente las que reconocen CMV
- Sintetizar la especificidad de las células produciendo TCRs o CARs
Anticuerpos biespecíficos antivirales
Mismo mecanismo de síntesis y acción que en el cáncer. Se ha visto que funcionan mejor para combatir tumores.
Inmunoterapia de infecciones bacterianas
Forman granulomas
Revertimos el estado agotado/inactivo del linfocito y/o le damos la vuelta al perfil del macrófago (modo supresor (IL-10, TGF-β) —> capaz de terminar fagocitosis)
Administramos bloqueadores de check points (act linfocitos) + bloqueadores de TGF-β.
