Inmunoterapia en enfermedades infecciosas y cancer

Question 1

Qué es la inmunoterapia

Answer 1

Terapia que utiliza elementos (moléculas, células) para estimular o suprimir una respuesta inmunitaria, de modo que el organismo combata: cáncer, infecciones u otras enfermedades (autoinmunes, alergias, rechazo a trasplantes,..)

Question 2

A qué se aplica la inmunoterapia?

Answer 2

Pacientes con un exceso de la respuesta inmunitaria (alergias, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplantes)

Pacientes que carecen de respuesta: Inmunodeficiencias

Pacientes en los que la respuesta no es lo suficientemente fuerte —> necesitan modulación de la respuesta inmunitaria: infecciones, cáncer

Question 3

Tipos de inmunoterapias

Answer 3

Terapias inmunoestimuladoras
Terapias inmunosupresoras

Question 4

Propiedades de la inmunoterapia

Answer 4

Actúa sobre el sistema inmune (no sobre el patógeno)
Especificidad proporcionada por receptor de los linfocitos
Memoria
Potencia modulable

Question 5

Tipos de inmunoterapia

Answer 5

Pasiva vs activa
Profiláctica vs terapéutica

Question 6

Inmunoterapia pasiva

Answer 6

Administración de componentes de la inmunidad (no se monta una respuesta)

Question 7

Inmunoterapia activa

Answer 7

Induce / modula la respuesta inmune del individuo tratado (se da algo que haga que la respuesta se active y nuestro cuerpo produzca esos componentes)

Question 8

Inmunoterapia profiláctica

Answer 8

Previa a la enfermedad

Question 9

Inmunoterapia terapéutica

Answer 9

A individuos con la enfermedad

Question 10

Objetivo de las inmunoterapias en cáncer e infecciones

Answer 10

Potenciar la respuesta inmunitaria, para que sea capaz de reconocer y eliminar al agente patogénico.

Question 11

Inmunoterapias en cancer e infecciones según las tres posibles situaciones

Answer 11

Vacunas: prevención, inducción de novo de la respuesta inmunitaria. Aún no ha habido respuesta y la creamos, para facilitar su inicio de cara al futuro (memoria).

Modulación de la respuesta inmunitaria existente: respuesta no es suficiente o adecuada. Personas que ya han estado o están en contacto con el agente.
- Mecanismos activadores: potenciación
- Mecanismos inhibidores: bloqueo

Terapia adoptiva. Administración de componentes inmunitarios efectores (células o sueros): dar la respuesta ya hecha.

Question 12

Activación de la inmunidad (general)

Answer 12

Célula dendrítica inmadura se activa y madura ante la presencia de Ag (tumoral, microbiano) —> lo engulle y lo presenta a LT sobre MHC-I / MHC-II + señal 2.

LT que lo reconozcan, se diferenciarán a CD4+ o CD8+.

Activación de los linfocitos = liberación de citoquinas, activación de otros componentes celulares.

Question 13

Señal 1. Antígeno

Answer 13

• Célula dendrítica debe presentar el Ag sobre MHC I o MHC II
• Proporciona especificidad a la respuesta inmunitaria (es Ag o no, tipo de Ag)
• Define las dianas en algunas estrategias terapéuticas
• Juega un papel muy importante en el equilibrio que se observa entre efectos terapéuticos y efectos adversos.

Question 14

Señal 2. Coestimulación / inhibición.

Answer 14

Moléculas coestimuladoras aparecen cuando célula dendrítica detecta mediante PRRs una bacteria, virus, o señales de daño celular (PAMPs o DAMPs).

Existen mecanismos de estimulación y de inhibición para mantener un control, habiendo equilibrio entre estos:
- Mayoría de infecciones: se rompe este equilibrio y gana el estímulo.
- Cáncer: no hay suficiente coestimulación o ganan los factores inhibidores ya que la coestimulación está siendo frenada.

Question 15

¿qué podemos hacer para potenciar la estimulación en contexto de tumores?

Answer 15

Activadores: aumentar su act mediante estimulación de receptores activadores —> administración de Ab que se unan al receptor y actúen de forma agonista.

Inhibidores: bloquear las moléculas inhibidoras —> administrar Ab que se unan a ellos y bloqueen.

Question 16

Señal 3. Tipo de respuesta. Citoquinas

Answer 16

Según el patógeno reconocido a través de PRR, la célula dendrítica liberará una citoquina u otra a los LT, haciendo que se diferencien hacia un tipo celular concreto —> respuesta específica

Question 17

Ciclo de inmunidad-cáncer

Answer 17

Se liberan Ag tumorales
Célula dendrítica reconoce esos Ag en contexto proinflamat —> órganos linfoides —> presenta Ag a LT
LT se activan —> salen del órgano linfoide, se extravasan, y se dirigen al área del tumor para combatirlo

Question 18

Fallos en el ciclo inmunidad-cáncer

Answer 18

Los tumores no se eliminan y crecen.

No siempre falla lo mismo: inmunoterapia utilizada será distinta en función del paso que falla.

Hay factores en cada paso que potencian o inhiben: aproximación terapéutica deberá ser diferente en función de qué factor sea el afectado.

Question 19

Clasificación del tumor en función del microambiente tumoral-inmune

Answer 19

Tumor caliente: está lleno de linfocitos, inflamado

Tumor frío: no tiene infiltrado linfocitario, no inflamado

Tumores inmuno excluidos: punto intermedio, hay linfocitos que llegan al borde del tumor, pero no entran.

Tumores inmunosuprimidos: punto intermedio, sí hay infiltrado pero de Treg y macrófagos —> son inmunosupresores (IL-10), controlando la respuesta en vez de potenciarla.

Question 20

Clasificación del tumor según la expresión de PD-L1 y presencia de linfocitos

Answer 20

Tipo I (PD-L1, infiltrado linfocitario)
Tipo II (no PD-L1, no infiltrado linfocitario)
Tipo III (PD-L1, no infiltrado linfocitario)
Tipo IV (no PD-L1, infiltrado linfocitario).

Question 21

Tumores tipo I

Answer 21

La respuesta está activada, pero en los linfocitos durante la señal 2 prevalece la señal inhibidora.
PD-L1 se une a PD 1 expresado sobre los LT y está inhibiendo.

Question 22

Aproximación terapéutica para tumores tipo I

Answer 22

Bloqueo de la unión PD1/PD-L1

Question 23

Tumores tipo II

Answer 23

No hay respuesta inmune.

Question 24

Aproximación terapéutica tumores tipo II

Answer 24

Vacunas exógenas y endógenas (aministramos el antígeno y creamos la respuesta), terapia celular adoptiva, terapia con BiTE

Question 25

Vacuna con Ag exógenos

Answer 25

Administramos el Ag tumoral junto con adyuvantes exógenos, induciendo la respuesta.

Question 26

Tipos de Ag

Answer 26

Ag asociados a tumor: no exclusivos de la célula tumoral, pueden expresarse en ciertas líneas celulares. Se trata de prot sobreexpresadas, marcadores de diferenciación,… Esto implica que habrá algún efecto adverso, pero no mortales (ej, melanoma y melanocitos, ag compartido). Cierta especificidad, pero no al 100%

Neoantígenos: moléculas generadas y expresadas por los tumores como consecuencia de mutaciones. Nuevas proteínas, que el sistema inmune percibe como extrañas. Administrarlas crea una respuesta más específica.

Question 27

Vacunas exógenas actualmente disponibles

Answer 27

Profilácticas
- HPV para el cáncer de cérvix
- HepBV para el cáncer de hígado

Terapéuticas
- Provenge: de células dendríticas para cáncer de próstata. Única vacuna terapéutica probada con éxito

Question 28

Vacunas con Ag endógenos

Answer 28

Consiste en inducir la respuesta inmunitaria haciendo que el propio tumor libere esos Ag necesarios.

Question 29

En situaciones en las que no sabemos cuáles son los Ag específicos necesarios para atacar al tumor

Answer 29

Mediante radioterapia y quimioterapia creamos situación proinflamatoria en el tumor para que libere sus Ag —> células dendríticas serán capaces de captar Ag y completar ese ciclo del cáncer.

Las bacterias que inducen fenómenos inflamatorios frenan el crecimiento del cáncer (vacuna in situ)

Question 30

Vacunación in situ

Answer 30

Vacuna de la tuberculosis (vacuna BCG) se administra dentro del propio tumor e induce situación proinflamatoria, lisis tumoral y respuesta inmune

Imiquimod (tratamiento de carcinomas de células basales)

Virus oncolíticos —> célula tumoral se lise y libere los antígenos (ej: T-VEC y melanoma)

Radioterapia y Quimioterapia —> célula tumoral libera señales de peligro haciéndolo reconocible ante el sistema inmune.

Question 31

Terapia celular adoptiva

Answer 31

1º se cogían linfocitos infiltrantes del tumor (TILs), se expandían in vitro y se infundían en el paciente, sin modificar. Se vio que el tumor desaparecía.

Posteriormente, se han empleado células modificadas:
● TCR: genes para receptor T —> dentro de un vector —> se introduce en un linfocito = señalización cadena beta + CD28. Tiene todas las señales.
● CAR: genes de la región variable del TCR o de un Ab —> se clona y por debajo colocamos un fragmento de CD28 (pueda recibir la señal 2) + un fragmento de cadena z (impulsar la señalización).

Question 32

Linfocitos con TCR modificado reconocerán

Answer 32

Péptidos sobre MHC

Question 33

Linfocitos CAR reconocerán

Answer 33

Moléculas que las células tumorales expresan por fuera, en la membrana, sin necesidad de que se presenten por MHC.

Solamente proteínas de superficie

Question 34

Ejemplos aprobados de CARs

Answer 34

Dirigidos frente a tumores hematológicos: más éxito, reconocen domino CD19 (casi todos los linfocitos B, pero se compensa con terapia de inmunoglobulinas).

Tumores calientes, con alto infiltrado linfocitario (alta carga mutacional = + inmunogenicidad = mayor infiltrado linfocitario —> mayor carga mutacional = mejor respuesta a los fármacos): terapia consiste en proporcionar inhibidores de checkpoint (controlan respuesta de los LT: CTLA 4, PD-L1,… al inhibirlos permitimos que los linfocitos estén activos por más tiempo y eliminen del todo las células tumorales)

Question 35

Terapia con Ab biespecíficos (BiTE)

Answer 35

Tienen especificidad por dos moléculas diferentes:
- Por un extremo se une a Ag específicos en la superficie de la célula tumoral
- El otro brazo actúa como agonista de mecanismos de activación. Por ejemplo, puede ser un Ab que se una a CD3 en la superficie de linfocitos T

Convierte en específica y efectiva a una célula que no lo era.

Question 36

Tumores tipo III

Answer 36

No existe respuesta y hay que crearla. Calentamos el tumore inhibimos factores inhibidores.

En tumores calientes: propia interacción con los linfocitos induce expresión de PD-L1 en células tumorales —> no hay respuesta, no hay linfocitos —> inducción intrínseca de la expresión de PD-L1 (se puede usar como aproximación terapéutica los bloqueadores de PD1-PDL1)

Question 37

Aproximación terapéutica para tumores tipo III

Answer 37

Crear la respuesta + bloqueadores de PD1/PD-L1
- Combinación vacunas con inhibidores de check point
- Combinación radioterapia con inhibidores de check point

Question 38

Combinación de vacunas con inhibidores de check point

Answer 38

Inducimos la respuesta con la vacuna, para crearla, y la reforzamos (haciéndola más duradera) con el uso de inhibidores de check point.

Question 39

Combinación de radioterapia con inhibidores de check point

Answer 39

Con la radioterapia, creamos contexto proinflamatorio en el tumor que libera de Ag tumorales (reconocible por el sistema inmune = respuesta). Se refuerza con los inhibidores de check point (anti CTLA 4, anti PD-1,…)

Question 40

Aproximación terapéutica para tumores tipo IV

Answer 40

Bloquear los mecanismos inmunosupresores, que no tienen porqué ser la activación de checkpoints como PD1/PD-L1, sino macrófagos, Treg, … que liberan IL-10, TGF-β.

Question 41

En tumores en los que hay problema de entrada, aunque si hay respuesta

Answer 41

Facilitar la entrada con factores quimiotácticos, angiogénesis,…

Tratamiento muy utilizado: Antiangiogénico → se da una buena remodelación del tejido vascular del tumor para permitir que entren los linfocito

Question 42

Vacunas frente a microorganismos

Answer 42

Vacunas atenuadas
Vacunas inactivadas
Subunidad
Vacunas conjugadas
Vacunas de mRNA
Vacunas de vector recombinante

Question 43

Vacunas atenuadas

Answer 43

Microorganismo modificado para ser menos patogénico.

Question 44

Vacunas inactivadas

Answer 44

Matamos al patógeno, quedando sólo su carcasa
No patogénico pero posee los elementos que el sistema inmune reconoce como extraños

Question 45

Subunidad

Answer 45

Se introducen fragmentos
No son tan inmunogénicas
Requieren varias dosis
Muy seguras

Question 46

Vacunas conjugadas

Answer 46

Conjugamos carbohidrato + proteína y generamos una respuesta con memoria duradera

Question 47

Vacunas de ác nucleico mRNA

Answer 47

No infecciosas, fáciles de producir

Question 48

Vacunas de vector recombinante

Answer 48

El ácido nucleico se inserta dentro de un vector.
Ej: Astrazeneca —> adenovirus se inyecta y se replica. Se inducen Ab también contra el adenovirus.
No son buenas para administraciones repetidas

Question 49

Modulación de la inmunidad antiviral

Answer 49

Bloqueo de checkpoints inmunológicos
Citoquinas

Question 50

Bloqueo de checkpoints inmunológicos en la modulación de la inmunidad antiviral

Answer 50

Bloqueando la señal 2 negativa (coinhibición), potenciamos la coestimulación (señal 2 positiva). Se liberan más citoquinas, más activación.

Question 51

Citoquinas en la modulación de la inmunidad antiviral

Answer 51

• Administración: IFN-alpha tiene efectos directos antivirales y actúa potencia las cél del sist inmune (inducir señal 3: determina modo en que queremos que se act linfocito) IFN-α en Hepatitis virales
• Bloqueo de citoquinas no adecuadas: como las que provocan excesiva inflamación (IL-6 o su receptor IL-6R). Utilizadas en enfermedades inflamatorias (ej: Tocilizumab)

Question 52

Inmunoterapia de infecciones víricas

Answer 52

Anticuerpos en terapia antiviral
Terapia celular adoptiva frente a infecciones virales
Anticuerpos biespecíficos antivirales

Question 53

Anticuerpos en terapia antiviral

Answer 53

Inmunoterapia pasiva basada en Ab.
Consiste en administrar Ab dirigidos frente a diferentes virus —> respuesta inmediata pero no se genera memoria inmunológica
Se toma esta vía de acción cuando no hay tiempo de esperar a que se active la respuesta

Question 54

Terapia celular adoptiva frente a infecciones virales

Answer 54

Administrar células.

Infecciones por CMV —> puede estar latente = problema en individuos trasplantados, con inmunosupr. Deja de estar latente.

Estrategias para generar células específicas de CMV:
- Expandir el cultivo en vivo (TILs)
- Seleccionar específicamente las que reconocen CMV
- Sintetizar la especificidad de las células produciendo TCRs o CARs

Question 55

Anticuerpos biespecíficos antivirales

Answer 55

Mismo mecanismo de síntesis y acción que en el cáncer. Se ha visto que funcionan mejor para combatir tumores.

Question 56

Inmunoterapia de infecciones bacterianas

Answer 56

Forman granulomas

Revertimos el estado agotado/inactivo del linfocito y/o le damos la vuelta al perfil del macrófago (modo supresor (IL-10, TGF-β) —> capaz de terminar fagocitosis)

Administramos bloqueadores de check points (act linfocitos) + bloqueadores de TGF-β.