Características esenciales del cáncer Flashcards
¿Qué tienen en común todos los tumores malignos?
Las capacidades que adquieren las células tumorales
“Enabling capacities”, carcaterísticas permiten que aparezcan estas capacidades de las células tumorales
Qué es un tumor
Una proliferación clonal (tejido cuyas células se comportan de forma anárquica, procediendo de una única célula)
DNA se altera hasta un punto en que la célula pierde capacidades o adquiere otras haciendo que prolifere de forma descontrolada formando un tejido que escapa de todos los controles homeostáticos. Ivasión —> muerte
Clonal
No significa que todas las células sean idénticas, ya que una gran característica de los tumores es la inestabilidad genética.
Inestabilidad genética
Inicialmente, célula tumoral surge por daño al DNA (mutación 1ª), pero la conversión maligna se asocia con que esa célula es genéticamente inestable = + facilidad para acumular errores genéticos (mutaciones 2ª), tantos, que le dan nuevas capacidades al tumor = malignidad
Heterogeneidad tumoral deriva
De la inestabilidad genética
Progenie de la “progenitora”
Va acumulando alteraciones genéticas que la hacen cada vez peor, dándole nuevas capacidades al tumor, haciéndolo más maligno.
Capacidades tumorales
- Señalización proliferativa sostenida
- Evasión de supresores de crecimiento
- Evasión del sistema inmune
- Replicación inmortal (telómeros y telomerasa)
- Inflamación inducida por el tumor
- Invasión y metástasis
- Inducción de la angiogénesis
- Inestabilidad genética y mutación
- Resistencia a apoptosis y otras formas de muerte celular
- Desregulación metabólica
Proliferación
La proliferación descontrolada es la principal característica de malignidad.
Microambiente tumoral
Tumor = (tejido) células tumorales + no tumorales (“estromales, parenquimatosas”, dan estructura al tumor y quitan o ponen a las células tumorales capacidades malignas) —> microambiente tumoral
Proteínas en la vía de señalización de la proliferación
Mutación en gen involucrado en vía de proliferación = proteína anómala.
- Proto-oncogen: gen no alterado, previo a la mutación, cuando aún actúa con normalidad.
- Oncogenes: proteínas que en condiciones fisiológicas intervienen en proliferación y cuando se alteran genéticamente favorecen la proliferación en el cáncer
¿Qué proteínas intervienen en las vías de señalización de proliferación?
● Factores de crecimiento
● Receptores de estos factores de crecimiento
● Factores de transcripción
● Señales de transducción
● Ciclinas y Kinasas dependientes de ciclinas, que gobiernan el ciclo celular
Mutaciones en receptores de factores de crecimiento
La mutación causa que el receptor envíe señales en ausencia de su ligando, haciendo que la célula se esté constantemente replicando.
Mutaciones que causan la producción excesiva de una proteína de proliferación
Puede deberse a reordenamientos cromosómicos: trozos de DNA se incorporan a un lugar equivocado, que puede tratarse de un lugar en la vecindad de un promotor génico que siempre está activado.
Autocrine-Paracrine Loops
Mutación en célula tumoral (no le influye) → influye sobre la célula estromal → esta a su vez influye de vuelta sobre la célula tumoral→ proliferación.
(Lo que haga la célula estromal sí que influye. Sin fibroblastos, no hay este efecto.)
Mutaciones que silencian genes supresores de tumores
La alteración que haga desaparecer o perder la función a un gen supresor de tumores da lugar a adquisición de capacidad proliferativa excesiva.
Ejemplos de genes supresores de tumores
Retinoblastoma (Rb): prot siempre presente y ligada a E2F hasta que le llega una señal de proliferación y se fosforila, liberando E2F. Si Rb no estuviera unida, E2F pasaría al núcleo constantemente, induciendo replicación.
p53 (guardián del genoma): se sobreexpresa en respuesta a todo lo que signifique daño celular, y pone parada al ciclo celular para que se repare el daño o sino se puede inducir apoptosis
Mutaciones que hagan disminuir la apoptosis
Apoptosis deficiente→ Cáncer
Ser impermeable a señales de apoptosis le permitirá al tumor adquirir la capacidad de proliferar
La proliferación descontrolada se da por
Mutaciones proteínas de las vía de señalización de la proliferación
Mutaciones en receptores de factores de crecimiento
Mutaciones que causan producción excesiva de una prot de proliferación
Autocrine-Paracrine Loops
Mutaciones que silencian genes supresores de tumores
Mutaciones que hagan disminuir la apoptosis
Inmortalidad replicativa
La longitud de los telómeros determina el número de divisiones
Esta capacidad la adquieren porque activan el promotor de la telomerasa (no se acortan los telómeros)
Factores pro-angiogénicos
En el tumor, la proliferación es incontrolada, no sujeta a señales externas. A medida que crecen se va formando un cúmulo de células a cuyo interior no son capaces de llegar los nutrientes.
Hace falta que se conecte a la red sanguínea:
- Atrayendo vasos normales
- Generando vasos normales desde interior, van creciendo y se conectan a la red sanguínea (neoangiogénesis)
Neoangiogénesis - células que intervienen
Células hematopoyéticas circulantes (EPCs)
Transforman células mesenquimales del órgano en el que se asientan→ a células con función vascular.
“Sprouting angiogenesis”: hacen que los vasos sanguíneos crezcan como ramas de árbol (producen citoquinas que actúan sobre células endoteliales cercanas —> proliferan)
Concepto de tumor como herida
El tumor se manifiesta como una herida, y durante la inflamación, se aprovecha y crece
Aquellos que son capaces de generar más inflamación son más agresivos
Requisitos complejos para la metastasis
- Debilitamiento de uniones intercelulares (ej, debido a mutaciones en la e-cadherina)
- Degradación de la MEC: mediante la secreción de metaloproteinasas.
- Migración (intravasación): tienen que ser capaces de infiltrarse
- Sobrevivir en el torrente sanguíneo (frente al sistema inmune, turbulencias,..).
- Deben ser capaces de reconocer las puertas de salida (quimiotaxis)
- Si logran salir y alcanzan el órgano, tienen que soportar las condiciones de crecimiento de dicho órgano (metabólicamente resistente). Anidamiento.
Formas de reunir todas las capacidades necesarias para metastatizar y proliferar en otro órgano
La célula tumoral puede adquirirlas por alteraciones genéticas, que son propias
Sino, las células de la vecindad ayudan a conferir estas capacidades al tumor.
Epithelial-Mesenchymal transition
Cuando el tumor se desdiferencia, adquiere más capacidad de proliferación (+diferenciados = benignos)
Por qué se desdiferencian las células tumorales
Porque se activan genes que tienen que ver con funciones muy específicas de la célula madre (la hacen más indiferenciada)
Por alteraciones genéticas que bloquean señales de diferenciación.
Porque la célula se trans-diferencia: célula diferenciada hacia un linaje, se diferencia hacia otro linaje.
¿Cómo se da la transdiferenciación?
Órdenes que estaban silenciadas para producir x proteínas, se activan, mientras que las que estaban activadas y daban el fenotipo anterior, se silencian.
Transformación puede ser completa, pero generalmente es parcial —> explica transición epitelial-mesenquimal: carcinoma va adquiriendo capacidades y morfología de célula mesenquimal (carcinoma adquiere capacidad de salir, metastatizar e invadir)
Características de la transición epitelial-mesenquimal
Es vital para invadir y metastatizar
La mutaciones que dan lugar a ello suelen ocurrir en la interfaz entre el tumor y el tejido normal
No da ventaja proliferativa (tumor solo gana capacidad de invadir)
Metastatic dormancy (latencia)
Las células que se van metastatizando no crecen ni dan manifestaciones.
Antes de ser detectadas por la aparición de un tumor, estaban en algún lugar del organismo pero no crecían.
La metastasis incluye
Epithelial-Mesenchymal transition
Metastatic dormancy (latencia)
Mecanismos de evasión del sistema inmune
Falta de Ag que inducen respuesta (si las prot tumorales no son lo suficientemente diferentes)
Falta de expresión HLA por parte del tumor
Inhibición de la presentación antigénica (por parte del propio tumor: no permite que las células dendríticas maduren, presenten los Ag)
Inhibición de citoquinas y migración linfocitaria (si el tumor inhibe la producción de quimioquinas necesarias, LT no saldrán del timo al tumor)
Estimulación de moléc checkpoint (capaces de inhibir al linfocito que los contacta) —> mayoría de tumores crean todo un ambiente microtumoral inmunosupresor
Quimioterapia
Para que las células tumorales liberen Ags = reconocimiento
Inmunoterapia
Sustancias que inhiben checkpoints y reactivan los linfocitos exhaustos
Disregulación metabólica
Tumores tienen que vivir en ambientes muy hostiles, hipoxia severa, dificultad de abastecimiento de nutrientes + necesidades energéticas muy grandes —> célula tumoral cambia su programa metabólico (“efecto Warburg”): glucólisis aeróbica
Las que son capaces de generar glicolisis aerobia = mejores oportunidades supervivencia.
¿DNA o epigenética?
La adaptación de la célula tumoral a las circunstancias no es sólo por alt genéticas sino también por alt epigenéticas (sobre todo)
Epigenética
Explica por qué, en presencia de los = genes, unas células se diferencian a un tipo y otras a otro.
Modificaciones epigenéticas silencian promotores, enhancers,… Los genes se metilan (+ otras transformaciones epigenéticas) de acuerdo a un patrón.
