Efectos fenotípicos de las mutaciones Flashcards
Qué hacen las mutaciones, sean cuales sean, a nivel fenotípico
● Ganancia de función: la proteína hace algo diferente o lo mismo pero de modo descontrolado.
● Pérdida de función: la proteína se inactiva y deja de funcionar o directamente no se produce.
Excepciones de la pérdida de función
Casos en los que se da una mutación (herencia dominante) pero puede haber pérdida de función (generalmente es de herencia recesiva).
- Efectos de dosis génica
- Efecto dominante-negativo
Efectos de dosis génica
Muta un gen, pero el del otro alelo se mantiene intacto.
Sin embargo, para algunas prot, que haya sólo un alelo normal produciendo prot no es suficiente y tendrá efectos fenotípicos = haploinsuficiencia.
Efecto dominante-negativo
Afecta a prot que funcionan en complejos. Basta que mute 1, aunque las demás se mantengan intactas, para que el complejo se active demasiado (ganancia) o pierda su funcionalidad. La mutación interfiere con las proteínas normales que puede estar fabricando el alelo no mutado.
Posibles causas de pérdida de función
Mutaciones inactivadoras (sin sentido, frameshift, missense)
Deleción de un gen
Inactivación epigenética
Reordenamientos cromosómicos
Defectos del splicing
Inactivación epigenética
Puede haber metilación inadecuada, que inactive el promotor y lleve a pérdida de función del gen.
Reordenamientos cromosómicos
Translocaciones, inversiones,… que cambian la función de los genes o los inactivan
Las mutaciones con pérdida de función, habitualmente proceden de
Herencia recesiva
Por qué las mutaciones con pérdida de función, habitualmente proceden de herencia recesiva
Porque disponemos de 2 alelos.
Mutación generalmente en uno de ellos. Tener 1 alelo inactivo habitualmente no causa excesivos problemas (contamos con el otro).
Solo si heredamos los 2 mutados o si heredamos 1 y se da una mutación de novo en el otro = problemas.
Generalmente (excepciones), sólo cuando tenemos prácticamente 0 nivel de la proteína, aparecerán problemas y enfermedades.
Posibles causas de ganancia de función
Ganancia de función por mutaciones missense
Expansión de nucleótidos. Efecto dominante-negativo tóxico
Reordenamientos cromosómicos. Fusión de genes y amplificación
Ejemplo de ganancia de función por mutaciones missense
Alelo Pittsburgh: codifica para alpha 1- antitripsina —> protege los pulmones de destrucción. Si está mutada y pierde su función = neumonía, problemas respiratorios.
Mutación missense concreta: Metionina 351 > Arginina. (Cambio de Aa en centro activo de la prot: de antitripsina a antitrombina = ganancia de función —> problemas de coagulación)
Expansión de nucleótidos. Efecto dominante-negativo tóxico
Alzheimer, de Huntington,…
Solo hace falta 1 alelo mutado, expandido con las poliglutaminas, para padecer la enfermedad —> efecto tóxico dominante: agregados intracelulares proteicos, se pegan y matan la célula
Reordenamientos cromosómicos. Fusión de genes y amplificación
Cáncer.
El gen en cuestión, por la mutación, pasa a expresarse de forma constitutiva, siempre activo, se descontrola su expresión (generalmente por mutaciones de tipo fusiones, traslocaciones,…)
Las mutaciones con ganancia de función, habitualmente proceden de
Herencia dominante
Proto-oncogen RET
Receptor tirosín-kinasa, que según la mutación presentará fenotipos diferentes, en función de si hay ganancia o pérdida.
MEN 2
Una sola mutación logra interferir con la función de las proteínas del alelo normal —> expresión constitutiva y descontrolada de proto-oncogen ret
Enfermedad dominante.
Hirschsprung disease, megacolon
Cuando este pronto-oncogen ret muta y pierde función
Por falta de la proteína RET, el plexo neural que rodea el intestino no se forma (ya que esta es una de sus funciones).
Acondroplasia
Se cierra prematuramente el cartílago de crecimiento en los huesos largos (por exceso en la vía de señalización de FGFR)
FGFR
Familia de receptores tirosín-kinasa.
Cuando se une el ligando a porción extracelular —> dimerizar para señalizar. En la porción intracelular: dominios se fosforilan mutuamente iniciando la señalización.
Mutaciones que pueden afectar al dominio extracelular, transmembrana o intracelular —> receptor señalice en ausencia de ligando
Mutación extracelular o transmembrana en FGFR
En ausencia de ligando, dimeriza y señaliza.
Activación anormal y constitutiva de la vía = enfermedad.
Mutación intracelular de FGFR
(más típica)
Mutación en dominio catalítico, encargado de fosforilación —> fosforilación constitutiva, incluso aunque no dimerice.
Señalizando todo el rato = enfermedad
Características de las mutaciones extracelular e intracelular en los FGFR son
Mutaciones de ganancia de función, de herencia dominante
Haploinsuficiencia
Tener sólo 1 alelo funcional es insuficiente.
Ocurre con ciertas proteínas, importantes para el organismo. Estos son los efectos de dosis génica.
Herencia dominante
Efecto dominante-negativo
Cuando se producen mutaciones con pérdida (o ganancia, como el caso de FGFR) de función en proteínas que funcionan en complejos (dímeros, trímeros,…).
Herencia dominante
Ej + típico: colágeno
Efecto dominate-negativo en el colágeno
Muta y se deja de producir la mitad de moléculas de COL1A1: se podrán formar moléc de colágeno normales, pero la mitad.
Muta y se producen mal la mitad de moléculas de COL1A1: cadena alpha1 ya no funciona bien —> 0 moléc funcionales de colágeno I (basta que 1 de los elementos del complejo esté mutado para que no funcione)
Ehlers-danlos
Tener piel, tendones y ligamentos muy elásticos.
Se debe a tener al menos 1 o + de las cadenas de colágeno III mutadas. Basta que 1 de las cadenas de colágeno III esté mutada para que 7/8 moléc de colágeno sean anormales.
Características genoma mitocondrial
Genoma pequeño (16.6 kb)
Circular
Prácticamente todo es codificante (solo 3% no codificante)
Dos cadenas: pesada (2 promotores, produce RNA largo que se corta y libera tRNA y queda un RNA que da lugar a prot de la cadena respiratoria) y ligera (1 promotor, produce RNA largo que da lugar el cebador de replicación)
Célula con más mitocondrias son los oocitos
Sus bases mutan muy rápido debido al daño oxidativo y por tener < Nº de mecanismos de reparación.
Codificación complejos de la cadena respiratoria, mutaciones
Los 5 están hechos de varias prot, algunas codificadas en el genoma nuclear, otras en el genoma mitocondrial.
Mutaciones en el genoma mitocondrial
Afectan sobre todo la cadena respirat —> enfermedades mitocondriales muy raras, poco frecuentes y difíciles de diagnosticar (afectan tejidos de gran consumo de energía: cerebro, corazón, músculo,…)
Genes del genoma mitocondrial
Sólo contiene 37 genes:
- 2 codifican para rRNA de la mitocondria
- 22 destinados a fabricar sus propios tRNA
- 13 codifican para péptidos de la cadena respiratoria
Herencia mitocondrial
Los espermatozoides no tienen mitocondrias
Las enfermedades mitocondriales se transmiten por vía materna (herencia matrilineal), en distinto grado:
Homoplasia o heteroplasmia, en función de si la mutación está en todas las cadenas mitocondriales de la mujer o no
