Efectos fenotípicos de las mutaciones Flashcards
Qué hacen las mutaciones, sean cuales sean, a nivel fenotípico
● Ganancia de función: la proteína hace algo diferente o lo mismo pero de modo descontrolado.
● Pérdida de función: la proteína se inactiva y deja de funcionar o directamente no se produce.
Excepciones de la pérdida de función
Casos en los que se da una mutación (herencia dominante) pero puede haber pérdida de función (generalmente es de herencia recesiva).
- Efectos de dosis génica
- Efecto dominante-negativo
Efectos de dosis génica
Muta un gen, pero el del otro alelo se mantiene intacto.
Sin embargo, para algunas prot, que haya sólo un alelo normal produciendo prot no es suficiente y tendrá efectos fenotípicos = haploinsuficiencia.
Efecto dominante-negativo
Afecta a prot que funcionan en complejos. Basta que mute 1, aunque las demás se mantengan intactas, para que el complejo se active demasiado (ganancia) o pierda su funcionalidad. La mutación interfiere con las proteínas normales que puede estar fabricando el alelo no mutado.
Posibles causas de pérdida de función
Mutaciones inactivadoras (sin sentido, frameshift, missense)
Deleción de un gen
Inactivación epigenética
Reordenamientos cromosómicos
Defectos del splicing
Inactivación epigenética
Puede haber metilación inadecuada, que inactive el promotor y lleve a pérdida de función del gen.
Reordenamientos cromosómicos
Translocaciones, inversiones,… que cambian la función de los genes o los inactivan
Las mutaciones con pérdida de función, habitualmente proceden de
Herencia recesiva
Por qué las mutaciones con pérdida de función, habitualmente proceden de herencia recesiva
Porque disponemos de 2 alelos.
Mutación generalmente en uno de ellos. Tener 1 alelo inactivo habitualmente no causa excesivos problemas (contamos con el otro).
Solo si heredamos los 2 mutados o si heredamos 1 y se da una mutación de novo en el otro = problemas.
Generalmente (excepciones), sólo cuando tenemos prácticamente 0 nivel de la proteína, aparecerán problemas y enfermedades.
Posibles causas de ganancia de función
Ganancia de función por mutaciones missense
Expansión de nucleótidos. Efecto dominante-negativo tóxico
Reordenamientos cromosómicos. Fusión de genes y amplificación
Ejemplo de ganancia de función por mutaciones missense
Alelo Pittsburgh: codifica para alpha 1- antitripsina —> protege los pulmones de destrucción. Si está mutada y pierde su función = neumonía, problemas respiratorios.
Mutación missense concreta: Metionina 351 > Arginina. (Cambio de Aa en centro activo de la prot: de antitripsina a antitrombina = ganancia de función —> problemas de coagulación)
Expansión de nucleótidos. Efecto dominante-negativo tóxico
Alzheimer, de Huntington,…
Solo hace falta 1 alelo mutado, expandido con las poliglutaminas, para padecer la enfermedad —> efecto tóxico dominante: agregados intracelulares proteicos, se pegan y matan la célula
Reordenamientos cromosómicos. Fusión de genes y amplificación
Cáncer.
El gen en cuestión, por la mutación, pasa a expresarse de forma constitutiva, siempre activo, se descontrola su expresión (generalmente por mutaciones de tipo fusiones, traslocaciones,…)
Las mutaciones con ganancia de función, habitualmente proceden de
Herencia dominante
Proto-oncogen RET
Receptor tirosín-kinasa, que según la mutación presentará fenotipos diferentes, en función de si hay ganancia o pérdida.
