Antifúngicos Flashcards
Dianas de los antifúngicos
Inhibidores síntesis de pared celular fúngica
Inhibidores síntesis de la membrana celular fúngica
Inhibidores síntesis de DNA
Inhibidores síntesis de pared celular fúngica
Caspofungina
Anidulafungina
Micafungina
Inhibidores síntesis de la membrana celular fúngica
○ AZOLES: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol
○ POLIENOS: Anfotericina B, Nistatina
○ TERBINAFINA
Inhibidores de la síntesis de DNA
Flucitosina
Antifúngicos disponibles
El desarrollo de antifúngicos ha sido + lento que el de antibióticos y antivirales.
Actualmente, los hongos causan tanta mortalidad porque no hay suficientes fármacos para tratarlos
Polienos
+ fungicidas y espectro + amplio
Anfotericina B: polímero muy eficaz y activo, pero muy tóxico (+ efectivo)
Se desarrollaron moléc de AmB pegadas a lípidos = < tóxicos
Azoles
Se usan para todo, desde tratamientos profilácticos a tratamientos de infecciones diseminadas.
Vía IV y oral
Bastantes efectos adversos e interacciones con otras drogas
Muy versátiles.
Algunos azoles son el tratamiento de elección en aspergilosis invasiva.
Candinas
Muy activas frente a levaduras, y algo frente a hongos filamentosos.
Apenas presentan efectos secundarios
No generan interacciones (muy seguros)
Tratamiento de elección en candidiasis invasiva.
Resistencia a azoles
Bombas de expulsión
Resistencia a candinas
Inhiben beta-D-glucano sintetasa —> mutan la diana
Objetivo de la creación de nuevos antifúngicos
Mejorar eficacia, que sean < tóxicos y que administración más fácil
Especie más importante y representativa de las Candidas
Candida albicans
Candida albicans
Produce la mitad de infecciones por
Muy sensible a antifúngicos, sobre todo a azoles
Susceptibilidad de Polienos (Anfotericina B)
Eficaces frente a TODAS las levaduras
Susceptibilidad de equinocandinas
Muy act frente a todas las especies de Candida, pero no frente a criptococo
Susceptibilidad de Fluconazol
Buena act frente a las 3 primeras especies de Candida y frente a Cryptococcus, pero act mala frente a Candida krusei y regular frente a Candida glabrata.
Susceptibilidad de Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol
Su talón de aquiles es Candida glabrata
Susceptibilidad de Flucitosina
Muy tóxica, apenas se usa
Levadura más difícil de tratar
Candida glabrata
Prototipo hongo filamentoso
Aspergillus, causa casi el 90% de infecciones por hongos filamentoso
Sensibilidad Aspergillus
Itraconazol y el resto de azoles
Susceptibilidad Fluconazol
ÚNICO azol que no tiene act frente a hongos filamentosos. Los otros azoles si
Susceptibilidad equinocandinas
No son buenas para tratar infecciones de hongos filamentosos
Susceptibilidad Anfotericina B
No es tan efectivo frente a hongos filamentosos, no muchos son sensibles, mientras que frente a levaduras sí
Resistencia hongos filamentosos
Los hongos filamentosos presentan más problemas de resistencia
Hongo Scedosporium
No es sensible a NINGÚN antifúngico. Por suerte, causa un porcentaje muy bajo de las enfermedades por hongos, solo un 3%
Isavuconazol
Actividad frente a TODOS los hongos (levaduras, filamentosos y dimórficos) salvo hongos del Gº Fusarium.
Problema: se está usando mucho por su gran espectro de act. Probablemente en próx años empiecen a verse resistencias frente a él.
Antifúngico de elección para el tratamiento de hongos dimórficos
Azoles
Antifúngico de elección para el tratamiento de criptococos
AMB/5FLU
Antifúngico de elección para el tratamiento de Aspergillus
Azoles
Antifúngico de elección para el tratamiento de Candida
Candinas
Antifúngico de elección para el tratamiento de Mucor
AMB
Fármacos con biodisponibilidad del 95-96%
Fluconazol, Voriconazol
Biodisponibilidad Fluconazol, Voriconazol
95-96%
Biodisponibilidad polienos (Anfotericina B)
<5%
Biodisponibilidad candinas (Anidulafungina, Caspofungina, Micafungina)
<5%
Antifúngicos con biodisponibilidad <5%
Polienos (Anfotericina B)
Candinas (Anidulafungina, Caspofungina, Micafungina)
Absorción posaconazol
Es un azol con buena absorción si lo administro con comidas grasas. Hay un “food effect”
Antifúngico con “food effect” en absorción
Posaconazol
Eliminación urinaria de antifúngicos
Fluconazol es el único que se elimina por la orina
Tratamiento Candida glabrata
Resistente a Fluconazol, pero es sensible a Anfotericina B —> inyección intravesical (sino no llega al tracto urinario)
Antifúngicos que penetran bien en LCR
Azoles
Penetración azoles en LCR
Buena
Antifúngicos con mala penetración en LCR
Equinocandinas y la Anfotericina B
Penetración en LCR de equinocandinas y Anfotericina B
Mala
Antifúngicos con buena pentración vítrea
Azoles
Candidiasis invasiva
Predilección por metástasis sépticas a todo el cuerpo, siendo frecuente implantes de Candida en ojo ocular —> azoles, y si es resistente, inyección ocular (Anfotericina B, localmente)
Ajuste tratamiento con antifúngicos si mi paciente tiene disfunción hepática
Solo tengo que ajustar los antifúngicos que se procesen por metabolismo hepático.
- Voriconazol (en casos de cirrosis)
- Caspofungina (ante insuficiencia)
Ajuste tratamiento con antifúngicos si mi paciente tiene insuficiencia renal
Solo tendré que ajustar la dosis de Voriconazol IV, el oral no (formulaciones endovenosas tienen excipientes que dan estabilidad en sangre = ciclodextrina —> es tóxica)
Posibles efectos tóxicos de Anfoterina B
Hepatotóxica
Nefrotóxica
…
Efectos relacionados a infusión: escalofríos e incluso parada respiratoria.
Posibles efectos tóxicos de azoles
Toxicidad intermedia
Hepatotóxicos
Muchas interacciones (con citocromos hepáticos a cargo del metabolismo de fármacos y drogas)
Posibles efectos tóxicos de candinas
En general, son muy seguros y poco tóxicos
Toxicidad del Voriconazol
- Alucinaciones visuales y auditivas (musicales) por neurotoxicidad
- Nefrotoxicidad
- Fototoxicidad. Ante tratamiento prolongado: lesiones neoplásicas en la piel secundarias a fototoxicidad.
Monitorización de niveles de fármaco en sangre
Voriconazol es uno de los pocos fármacos de los que podemos monitorizar niveles.
Para sea eficaz en sangre: >1 mg/ml (pacientes que lo metabolizan + rápido o + lento, y aunque tengan = dosis, tendrán distintos niveles en sangre) —> ajustar en función a ello.
Rango terapéutico = entre 1 y 6 mg/ml
Rango terapéutico Voriconazol
Entre 1 y 6 mg/ml
PK/PD para equinocandinas y Polienos (AmB)
Única toma al día. Interesa tener un pico muy alto, muy por encima de la CMI. Pico sérico/CMI
PK/PD para triazoles
Concentración-tiempo dependientes.
Mixtos.
Habitualmente se dosifican cada 12h, 2 veces/día. Pueden también darse en perfusión continua.
AUC/CMI
Actividad antifúngica frente a biofilm
- Anfotericina B, si vamos subiendo dosis, consigue destruir biofilm.
- Equinocandinas consiguen disminuir rápidamente biofilm
- Fluconazol NO tiene actividad frente a biofilm.
