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Mecanismos > Dianas farmacológicas > Flashcards

Dianas farmacológicas Flashcards

1
Q

Diferencia entre fármacos clásicos y biotecnológicos

A

Los fármacos clásicos son habitualmente moléculas muy pequeñas, mientras que los biotecnológicos consisten en proteínas muy grandes

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Q

Ventajas y desventajas de los fármacos biotecnológicos

A

D: administración con aguja (vía oral mayor éxito de cumplimiento)

V: tienen una semivida larga (una dosis al mes)

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3
Q

Mecanismos de los fármacos

A

➢ Actuar sobre una diana concreta

➢ Efectos físicos

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4
Q

Dianas

A
  • Receptores
  • Canales iónicos
  • Enzimas
  • Transportadores
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Q

Efectos físicos de los fármacos

A
  • Vaselina (previene la evaporación del agua)
  • Anti Ácidos (reaccionan con el ácido del estómago)
  • Diuréticos
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6
Q

Tipos de receptores

A

a. Receptores ligados a canales iónicos
b. Receptores acoplados a proteína G
c. Receptores con actividad enzimática
d. Receptores intracelulares

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7
Q

Definición receptores

A

Macromoléculas proteicas con las que los fármacos interactúan selectivamente iniciando una serie de eventos dentro de la célula (transducción), que darán la acción farmacológica.

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8
Q

Localización receptores

A

Mayoría en membrana celular
Alguno en el citoplasma

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9
Q

Activación de los receptores

A

En condiciones fisiológicas, son activados por sustancias endógenas (hormonas y NT)

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10
Q

Requisitos de los receptores

A

Estructural (naturaleza proteica)
Transduccional (poder mandar señal al interior de la célula)
Operacional (activación o bloqueo —> efecto farmacológico determinado)

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11
Q

El ligando puede ser

A
  • Sustancia endógena
  • Sustancia exógena
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12
Q

Unión fármaco-receptor

A

Normalmente, es reversible (excepto aspirina U COX) —> repetidas dosis, beneficioso

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13
Q

Parámetros que definen a un agonista o antagonista

A

Afinidad
Eficacia o actividad intrínseca

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14
Q

Afinidad

A

Capacidad que tiene el fármaco para unirse y formar un complejo estable con su receptor específico

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15
Q

Eficacia o actividad intrínseca

A

Capacidad del fármaco para activar ese receptor y producir una respuesta (0-1)

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16
Q

Fármacos agonistas

A

Afinidad y actividad intrínseca > 0.
Poseen afinidad y eficacia

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17
Q

Fármacos antagonistas

A

Afinidad y una actividad intrínseca = 0.
Poseen afinidad pero NO eficacia

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18
Q

Efecto del antagonista

A

Evitar unión del ligando natural, no provocar el efecto contrario
(NO HACE EFECTO CONTRARIO AL AGONISTA. SU ACT INTRÍNSECA = 0.)

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19
Q

Tipos de agonistas

A

Agonistas puros: efectos máximos, eficacia elevada (α = 1)

Agonistas parciales: efectos correspondientes a eficacia intermedia (0<α<1)

Antagonistas: disminuyen acción del agonista, compiten por unión al receptor. SU EFICACIA ES 0 (α = 0)

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20
Q

Curvas dosis-efecto

A

Para medir y cuantificar las respuestas

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21
Q

Curvas dosis-efecto en agonistas y antagonistas

A

➢ Curva antagonista = plana. NO EFICACIA, no efecto medible
➢ Curva agonista puro = curva ascendente
➢ Curva agonista parcial = más aplanada

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22
Q

Efecto máximo

A

Cuándo se alcanza una concentración y aunque subamos la dosis, no se consigue más efecto, sino que aparecen los mismos efectos y más reacciones adversas

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23
Q

Eficacia

A

Propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor, de poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta.

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24
Q

La eficacia viene dada por

A

Emax

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25
Potencia
Cantidad de fármaco necesaria para obtener la respuesta. Depende de si el fármaco es + o - afín por el receptor.
26
La potencia viene dada por
CE50
27
CE50
Dosis necesaria para llegar a la mitad del efecto máximo (Concentración Eficaz 50)
28
¿El fármaco más potente siempre es el más eficaz?
NO. Potencia y eficacia no van de la mano Un fármaco + potente conseguirá “x” efecto a - dosis. Aún así, su “techo de efecto máximo'' puede ser menor que el de otro fármaco, de menor potencia pero más eficacia.
29
Receptores ligados a canales iónicos
(Receptores ionotrópicos) Receptores de membrana directamente acoplados a un canal iónico.
30
Respuestas receptores ionotrópicos
Muy rápida, en ms. Transmisión sináptica
31
Estructura receptores ionotrópicos
Mayoría formados por 4-5 subunidades con hélices transmembrana dispuestas alrededor de un canal acuoso central.
32
Efecto antagonista a receptor ionotrópico
Lo bloquea
33
Efecto agonista a receptor ionotrópico
Lo abre
34
Ejemplos de receptores ligados a canales iónicos
Receptor nicotínico de Acetilcolina Receptor GABA(A) Receptor NMDA de glutamato
35
Receptor nicotínico de Acetilcolina
Deja entrar un ión de Na —> al entrar iones + = célula se despolariza —> distintos efectos (ej: unión neuromusc = contracción)
36
Receptor GABA(A)
Deja pasar iones Cl —> al entrar muchos iones - = célula se hiperpolariza e inactiva (VIP en cerebro)
37
Benzodiazepinas
Agonistas del receptor GABA(A) —> depresores del SNC
38
Agonistas del receptor GABA(A) —> depresores del SNC
Benzodiacepinas
39
Receptor NMDA de glutamato
Dejan entrar iones Ca —> contracción (músculo liso), activación (despolarización neuronal, cerebro)
40
Receptores ligados a proteínas G (GPCR)
(Receptores metabotrópicos) Tienen 7 dominios transmembrana. Cuando se une el ligando al dominio extracelular —> transductor (prot G) transmite señal al interior de la célula, donde se activarán 2º mensajeros.
41
Estructura domino transmembrana
- Fuera: dominio amino-terminal: se unirá el ligando. - Medio intracelular: dominio carboxiterminal: se conectará / entrará en contacto con proteína G.
42
Estructura proteína G
Heterotrímero: subunidades alfa (fija GTP o GDP), beta y gamma
43
Función proteína G
Intermedirario entre ligando que se ha unido y efector, que puede ser una enzima o un canal iónico
44
Según la subunidad alpha han sido descritas distintas proteínas G
○ Gs = estimula adenilato ciclasa (+AMPc) ○ Gi = inhibe adenilato ciclasa (no AMPc) ○ G0 = acoplada a canales iónicos ○ Gq = acoplada al sistema efector de PLC (fosfolipasa C)
45
Secuencia de eventos GPCR
- Reposo: 3 subunidades unidas + GDP-alpha - Llegada y unión del ligando: cambio GDP por GTP. (Alpha-GTP y disociación de subunidades beta-gamma) - En función del efecto (Gs/Gi/G0/Gq), la subunidad alpha: activa / inhibe canales iónicos, activa / inhibe a la adenilato-ciclasa,... - Subunidades beta-gamma disociadas puede activar unos efectores por un lado, y alpha-GTP puede activar otros efectores por su lado - Todo converge en activación de 2º mensajeros, GTP se hidroliza a GDP —> estado de reposo
46
Ventajas GPCR
○ Sistema flexible y versátil (según 2º mensajero) ○ Amplifica la señal inicial
47
Desventajas GPCR
Difíciles de manejar
48
Ejemplos GPCR
Receptores beta de Noradrenalina Receptores muscarínicos de Acetilcolina
49
Receptores beta de Noradrenalina
Aumentan AMPc y PKA, ya que están acoplados a Gs.
50
Receptores muscarínicos de Acetilcolina
Acoplado a Gq: activa PLC y libera DAG e IP3 —> consecuencia final: aumentan Ca intracelular
51
Sistemas activados en función de la subunidad alpha
Sistema del AMPc. Gs y Gi Sistema del fosfatidilinositol. Gq
52
Sistema del fosfatidilinositol. Gq
Al activarse Gq, activa PLC = rompe fosfolípidos de membrana —> efectores: DAG e IP3 (inositol-3-fosfato).
53
IP3
Provoca la liberación de Ca2 + —> despolarización de la célula —> contrac muscular en miocito, act en neurona,...
54
DAG
Activa Protein kinase C (PKC)
55
Estructura receptores con actividad enzimática
Dominio extracelular: se une el ligando Dominio intracelular: dominio catalítico, con actividad enzimática.
56
La unión del ligando a receptores con act enzimática induce
Dimerización
57
3 grandes tipos de receptores con actividad enzimática
1. Receptores con actividad tirosin-quinasa 2. Receptores con act serin-quinasa o treonin-quinasa 3. Receptores con act guanililciclasa (GTP-GMPc)
58
Receptores con actividad tirosin-quinasa
Intrínseca (se dimerizan y autofosforilan) ej: receptor insulina Extrínseca (para que adquieran su act, una enzima se les tiene que unir y fosforilar) ej: receptores interleucinas
59
Vía intracelulares que se activan con receptores con act enzimática
Vía Ras/Raf/MAPK Vía de las JAK-STAT
60
Vía Ras/Raf/MAPK
Se une ligando, receptor dimeriza e inicia una cascada que activa a MAP kinasa → inicia transcripción génica y generalmente diferenciación celular
61
Vía de las JAK-STAT
Típica de interleuquinas. Ej: JAK-3, receptor de IL-15. Activando el receptor —> ciclo celular y proliferación
62
Receptores intracelulares
Controlan la transcripción génica. Ej: corticoides
63
Ligandos de los receptores intracelulares
Liposolubles
64
Estructura de receptores intracelulares
○ Región que se une al ligando ○ Región que se une al DNA.
65
Efectos de los receptores intracelulares
Llegan al núcleo y fomentan transcripción de unos genes mientras inhiben expresión de otros (Tardan en aparecer)
66
Cómo se da la activación / lectura del ADN
- Ligando debe ser suficientemente liposoluble - Se une a su receptor, que normalmente está “atrapado” en el citosol —> proteína que lo bloquea se suelta. - Ligando unido a su receptor puede viajar hasta el núcleo - El complejo se une al DNA y fomenta o suprime lectura de genes→ efectos
67
Orden de velocidad de aparición de los efectos de los distintos receptores
Recept asociados a canales iónicos > GPCRs > recept con act enzimática > recept intracelulares (los más lentos)
68
¿Diferencia entre receptores acoplados a canales iónicos y canales iónicos?
Los canales iónicos se abren o cierran en función de cambios de voltaje, no por unión de un ligando
69
Canales iónicos
“Canales iónicos dependientes de voltaje”
70
Estructura canales iónicos
Varias prot se agrupan dejando un poro central. Una de esas subunidades = sensor (secuencia concreta de Aa) que detecta cambios en potencial de membrana = aumenta o disminuye permeabilidad del canal
71
Localización canales iónicos
Esenciales en el corazón, neuronas,...
72
Modulación canales iónicos
Bloqueantes Activadores (canal + tiempo o siempre abierto)
73
¿Cómo podemos actuar sobre una enzima?
- Inhibidores (lo más habitual) - Dar falso sustrato - Profármacos
74
Inhibición enzimática
➢ Para enzimas que degradan: cuando queremos acumular / aumentar sustrato (ej: Ach-esterasa en Alzheimer) ➢ Para enzimas que catalizan reacciones: para reducir la cantidad de sustrato (ej: Ciclooxigenasa o COX-1 cataliza síntesis de prostaglandinas —> dolor, fiebre e inflamación)
75
Inhibición puede ser
- Reversible (lo habitual) ➢ Competitiva ➢ No competir (fármaco se une a un sitio distinto) - Irreversibe (ej: Aspirina)
76
Falso sustrato
Se produce un metabolito anómalo que muchas veces lleva a la muerte celular. Usados a menudo como antitumorales.
77
Profármacos
Requiere ser catalizado por una enzima para adquirir su forma act. Ese metabolito activo luego actuará sobre su diana.
78
Tipos de transportadores
1. ACTIVO PRIMARIO: gasto de energía directamente del transportador en cuestión 2. ACTIVO SECUNDARIO: no hay gasto de energía directo, se aprovecha un gradiente establecido o fuerza motriz de otra molécula
79
En función del sentido que tengan ambos iones en el transporte, este puede ser
● Cotransporte ● Antitransporte
80
Ejemplos transportadores
Bomba sodio-potasio ATPasa Bombas de protones Captador de serotonina Cotransportadores de Na+/K+/Cl- Transportador de ácido úrico
81
Bomba sodio-potasio ATPasa
Esencial en el corazón. Sobre ella actúan glucósidos cardíacos
82
Digoxina
Bomba sodio-potasio ATPasa
83
Bombas de protones
Diana farmacológica del Omeprazol (inhibe bomba de protones)
84
Omeprazol
Bomba de protones
85
Captador de serotonina
Fluoxetina, el antidepresivo por excelencia Serotonina permanece + tiempo en la hendidura sináptica
86
Fluoxetina
Captador de serotonina
87
Cotransportadores de Na+/K+/Cl-
Diuréticos Modifican reabsorción de iones durante su paso por riñón, disminuyendo su absorción y aumentando la excreción de agua.
88
Diuréticos
Cotransportadores de Na+/K+/Cl-
89
Transportador de ácido úrico
Probenecid, para tratar la gota
90
Probenecid
Transportador de ácido úrico
91
Otras dianas
- Proteínas estructurales (tubulinas) - Proteínas intracelulares - Proteínas constituyentes de la membrana celular

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