Ärftliga metabola sjukdomar

Question 1

när ger de symptom?

Answer 1

redan i barnåren, oftast i nyföddhetsperioden fram till före skolåldern.

kan dock förekomma att de debuterar akut i sambande med metabol stress upp i vuxen åldern, detta då det är varianter som inte ger tydliga symptom i barnåren.

Question 2

akut påkommen medvetanderubbning, du finner ingen annan förklaring till symptomen vad bör ingå i diff-tänket?

Answer 2

metabol sjukdom bör övervögas

- akut provtagning och uppstart av behandling bör då ske.

Question 3

hur är kunskap om ärfrtliga metabola sjukdomar

Answer 3

den ökar

Question 4

Du får en patient med

• avvikande kognitiv utveckling
• atypiska psykiska symptom

vad misstänker du och vad gör du?

Answer 4

jag misstänker medfödd metabol sjukdom, särkillt om patienten är mkt ung.

därpå gör jag en metabol screening med bestämning av fasteprov

• plasma-homocystein
• plasma-aminosyror
• plasma-ammoniumjon
• u-organiska syror i urinen

vid akut medvetenrubbning bör dessa prov tas skyndsamt och behandling bör påbörja. principen med behandling då är att bryta en katabolism och inte tillföra protein och fett som pat. ev inte kan bryta ned.

starta även iv. tillförsel av 10% glukos med elektrolyter i en infusionsstakt på 3000ml/dygn.

Question 5

vad är målet vid behanding av ärftligt metabola sjukdomar?

Answer 5

man vill bryta katabolismen!
- Hålla P-glukos strax över referensintervallet för att upprätthålla ett endogent insulinpåslag (motverka katabolism)

man vill även korrigera eventuella elektrolytrubbningar och acidos.

Question 6

Hur fortsätter man behandling av ärftliga metabola sjukdomar?

Answer 6

baseras på labb-resultat och viktigt att man gör detta på ett större (oftast universitetssjukhus) där dessa endokrinologer finns.

viktigt att påbörja snabbt behandling för att undvika permanenta hjärnskador och andra organskador.

Question 7

vad är det som de ärftliga metabola sjukdommarna orsakas av?

Answer 7

orsakas av mutationer i DNA som sedan speglas i mRNA och protein.

• autosomalt recessiv eller dominant, men kan även vara X-bundna.

Proteinet kan bli skadat på olika sätt

• syntetiseras inte alls pga. deletion
• har dålig funktion pga mutation i aminosyrakodande sekvens som är del av aktiv site
• får en förändrad 3D struktur pga punkmutationer
• bryts ned snabbare så att det blir brist (pga punktmutation)

Question 8

vilka sätt kan proteinet bli skadat på?

Answer 8

Proteinet kan bli skadat på olika sätt

• syntetiseras inte alls pga. deletion
• har dålig funktion pga mutation i aminosyrakodande sekvens som är del av aktiv site
• får en förändrad 3D struktur pga punkmutationer
• bryts ned snabbare så att det blir brist (pga punktmutation)

De underliggande mejaknismerna är viktiga att veta då de har betydelse för behandlingsstrategierna

Question 9

Morbus Fabry, beskriv vad som sker

Answer 9

globotriaosylceramid lagras upp pga fel i ett enzym/protein i dess metabola väg.

sker i hjärta o njurar bla.

Question 10

Morbus Wilson, beskriv vad som sker i kroppen?

Answer 10

Inlagring av koppar i bla leverceller och CNS pga defekt i ATP7B- som är transportprotein för koppar

Question 11

vad orsakar symptom?

Answer 11

ackumulering av substrat

brist av det som borde tillverkas (produkten)

kroppen hittar en annan metabol väg och vi får en överproduktion av sekundära metaboliter

andra sekundära metabola effekter

intoxikation

• organiska acidurier
• urancykeldefekter

energibrist (hypoglykemi, defekt i den mitokondriella andningskällan)

Question 12

vad är fosfat viktigt för?

Answer 12

Fosfat är den yttersta energibäraren och den behövs för att mobilisera energi i cellerna. Har man brist på fosfat kan energi ej mobiliseras

Question 13

vad har man problem att hantera vid intermediärmetabola sjukdomar?

Answer 13

kolhydrater
fett
aminosyror/proteiner
nukleotider
vitaminer
cofaktorer
metaller

Question 14

perixosomala sjukdomar

Answer 14

man har problem med nedbrytning av sopsystemet i cellen

Question 15

Vilka faktorer kan hos en predisponerad individ leda till metabol stress?

Answer 15

Fasta (cellerna får inte nog med mat och blir strässade)

Infektion och ännu mer vid infektion med hög feber

fysisk ansträngning

psykisk stress

Question 16

vilka symptom får man vid metabol stress?

Answer 16

de beror på vilka celler som utsattes för stress

• neurologiska symptom
• metabol acidos
• leversjukdom
• inlagringar av ett ämne vilket kan ge dysmorft utseende (om det sker i delar av kroppen som sysn utåt)

Question 17

varför vill man känna till ärftliga metabola syndrom

Answer 17

genetisk rådgivning

man kan förklara för patient vad som pågår

man vill undvika CNS och organskador vid akut metabolt syndrom

man vill kunna behandla ett kroniskt ärftligt metabolt syndrom

Question 18

MB gaucher sjukdom (GD), vad är det?

Answer 18

typ 1 drabbar generellt ej nervcellerna

en av de vanligaste lysosomala inlagringssjukdomarna.

• autosomalt reccessivt sjuka.

orsakas av brist på ett glykoprotein-enzym (GBA- glucosylceramide) som är ett lysosomalt enzym vilket är komponent i cellmembran i många organ och även i röda blodkroppar.

Bristen av GBA leder till minskad degradering av glucocerebrosid och andra glykolipider –> till glukos och lipidkomponenter
–> det ansamlas lysosomer i makrofager i olika organ i kroppen.

finns stor variabilitet av Gaucher, även hos tvillingar. Samt hur det debuterar och ger symptom. Vissa GD1 mutationer visar aldrig upp sig under en livstid.

Question 19

kliniska fynd vid gaucher

Answer 19

ackumulering av lipidfyllda makrofager i

• mjälte
• lever
• benmärgoch skelett
• andra organ

dessutom gör denna ansaming att man får en inflammatorisk respons som ger fibrosbildning/ärrbildning i de drabbade organ

Hepatosplenomegali

Trombocytopeni
- kan visa sig genom blödning och blåmärken

Question 20

Gaucher påverkan på blodceller

Answer 20

benmärgsfibros som kan uppstå av ansamlingen av lysosomer vilket kommer ge fibros och därmed minskad hematopoes lokalt
- hämmar både hematopoetiska och mesenkymala celler

trombocytopeni
- orsakas både av mjältförstoring och ibland av märgsvikt pga inlagring i benmärgen.

Koagulationen kan påverkas via påverkan på levern

Question 21

gaucher sägs ej vara neuropatisk, ändå kan nevrologiska sjukdomar uppstå, vilka?

Answer 21

Parkinsson!
har mindre hjälp av dopaminbehandling

en mutation har större risk för parkinsson

dessutom ökar även risken för malignitet, myelom och märgbaserade sjukdomar.

Question 22

vilka kroppsdelar kan påverkas av gaucher

Answer 22

benpatologi är stor, - minskar bentäthet.

• bensmärta kan förekomma
• vidgning av femurmetafysen
• patologiska frakturer av långa rörben

CNS påverkas ej mkt, men kan öka risk för parkinsson

koagulationen påverkas, då blodet påverkas

Question 23

Diagnostik hos gaucher

Answer 23

• patient uppvisar kliniska fynd föränligt med gaucher
• nedsatt glukocerebrosidas-aktivitet i perifera leukocyter (alt odlade fibroblaster)
• mutationsanalys som styrker diagnos på DNA nivå
• benmärgsuttryck som visar lipidfyllda makrofager/gaucherceller
• chorionvillibiopsi eller fostervattenprov eller PGD inför ivf.

Question 24

diffdiagnos vid misstanke av gaucher

Answer 24

blodmaligniteter

inflammatoriska sjukdomar med likartad bild

inlagringssjukdomar (niemann-pick t.ex)

skelettsjukdomar (osteomalaci, paget, sickle cell anemi)

Saposin C brist (cofaktor till själva enzymet som är muterat vid gauchers sjukdom) (extremt ovanligt)

Question 25

Hur testar man en person för gaucher

Answer 25

anamnes inkl hereditet (släktutredning?)

utvidgad status med längd, vikt, pubertet och neurostatus

neurologi - ögonrörelser, hörsel, neurokognitiv testing

hjärt-kärl och lungor

labb: blodstatus, leverstatus, chitotriosidas, CCL18, Lyso-Gb1, elforeser

Imaging: UL/MRI buk, MR och slätröntgen ländrygg och femur

DXA ländrygg och höft (helkropp hos barn)

Question 26

behandling av Gaucher

- nämn två möjliga metoder

Answer 26

minskad nedbrytning, men lika stor syntes vid gaucher.

• Därför är en behandling att tillföra enzymet för att bryta ned lika mkt som kroppen bildar. (gaucher + ERT)
• en annan väg är att hämma/minska syntesen för att få balans med det mer defekta enzymet så man bryter ner lika mkt som man bildar. (gaucher + SRT)

Question 27

ERT, enzymbehandling. Hur ofta och med vad?

Answer 27

infusion varannan vecka med enzymerna

• Imglukeras (cerezyme) eller
• Velagluceras alfa (VPRIV)

Question 28

Substratreduktionsbehanding

- hur ofta och med vad?

Answer 28

per oralt med
- eliglustat (cerdelga)
eller
- Miglustat (zavesca)

Question 29

Hur är behandlingseffekterna av ERT och SRT?

Answer 29

God effekt på viscerala manifestationer (hepatocytomegali)

God effekt på hematologiska manifestationer

• trombocytopeni
• anemi

även positiv effekt på skelettet med bättrad bentäthet, men benomsättningen är långsam. Har man väl fått fibros eller nekros i skelettet är det svårt för det att bättra och hantera.

Question 30

vanligaste lysosomala inlagringssjukdomen?

Answer 30

Morbus Gaucher
- ger symotom på blodceller, lever och mjälte. samt skelett och nervsystemet

finns effektiva behandlingar med Enzym tillförsel eller Substratreduktion.

finns dock behov av att hitta bättre terapier och behandlingsstrategier för skelettet.

Question 31

lite enklare, vad sker i Morbus Gaucher

Answer 31

en dysfunktion på enzymet som sitter på lysosomer, saknad av detta enzym gör att det ansamlas glucocerebrosider (ett specifikt fett). Då får man inlagringar av denna svingolipid.

Eftersom detta är en lipid lagras det på hydrofoba ställen, vilket är kring myelinskidor och lever t.ex. Celler med lipiddroppar, skelett mm. Kommer vilja vara indracellulärt, är det i blodet kommer det vara i cellerna i blodet. Inte åka runt fritt då det är hydrofobt.