Ärftliga metabola sjukdomar Flashcards
när ger de symptom?
redan i barnåren, oftast i nyföddhetsperioden fram till före skolåldern.
kan dock förekomma att de debuterar akut i sambande med metabol stress upp i vuxen åldern, detta då det är varianter som inte ger tydliga symptom i barnåren.
akut påkommen medvetanderubbning, du finner ingen annan förklaring till symptomen vad bör ingå i diff-tänket?
metabol sjukdom bör övervögas
- akut provtagning och uppstart av behandling bör då ske.
hur är kunskap om ärfrtliga metabola sjukdomar
den ökar
Du får en patient med
- avvikande kognitiv utveckling
- atypiska psykiska symptom
vad misstänker du och vad gör du?
jag misstänker medfödd metabol sjukdom, särkillt om patienten är mkt ung.
därpå gör jag en metabol screening med bestämning av fasteprov
- plasma-homocystein
- plasma-aminosyror
- plasma-ammoniumjon
- u-organiska syror i urinen
vid akut medvetenrubbning bör dessa prov tas skyndsamt och behandling bör påbörja. principen med behandling då är att bryta en katabolism och inte tillföra protein och fett som pat. ev inte kan bryta ned.
starta även iv. tillförsel av 10% glukos med elektrolyter i en infusionsstakt på 3000ml/dygn.
vad är målet vid behanding av ärftligt metabola sjukdomar?
man vill bryta katabolismen!
- Hålla P-glukos strax över referensintervallet för att upprätthålla ett endogent insulinpåslag (motverka katabolism)
man vill även korrigera eventuella elektrolytrubbningar och acidos.
Hur fortsätter man behandling av ärftliga metabola sjukdomar?
baseras på labb-resultat och viktigt att man gör detta på ett större (oftast universitetssjukhus) där dessa endokrinologer finns.
viktigt att påbörja snabbt behandling för att undvika permanenta hjärnskador och andra organskador.
vad är det som de ärftliga metabola sjukdommarna orsakas av?
orsakas av mutationer i DNA som sedan speglas i mRNA och protein.
- autosomalt recessiv eller dominant, men kan även vara X-bundna.
Proteinet kan bli skadat på olika sätt
- syntetiseras inte alls pga. deletion
- har dålig funktion pga mutation i aminosyrakodande sekvens som är del av aktiv site
- får en förändrad 3D struktur pga punkmutationer
- bryts ned snabbare så att det blir brist (pga punktmutation)
vilka sätt kan proteinet bli skadat på?
Proteinet kan bli skadat på olika sätt
- syntetiseras inte alls pga. deletion
- har dålig funktion pga mutation i aminosyrakodande sekvens som är del av aktiv site
- får en förändrad 3D struktur pga punkmutationer
- bryts ned snabbare så att det blir brist (pga punktmutation)
De underliggande mejaknismerna är viktiga att veta då de har betydelse för behandlingsstrategierna
Morbus Fabry, beskriv vad som sker
globotriaosylceramid lagras upp pga fel i ett enzym/protein i dess metabola väg.
sker i hjärta o njurar bla.
Morbus Wilson, beskriv vad som sker i kroppen?
Inlagring av koppar i bla leverceller och CNS pga defekt i ATP7B- som är transportprotein för koppar
vad orsakar symptom?
ackumulering av substrat
brist av det som borde tillverkas (produkten)
kroppen hittar en annan metabol väg och vi får en överproduktion av sekundära metaboliter
andra sekundära metabola effekter
intoxikation
- organiska acidurier
- urancykeldefekter
energibrist (hypoglykemi, defekt i den mitokondriella andningskällan)
vad är fosfat viktigt för?
Fosfat är den yttersta energibäraren och den behövs för att mobilisera energi i cellerna. Har man brist på fosfat kan energi ej mobiliseras
vad har man problem att hantera vid intermediärmetabola sjukdomar?
kolhydrater fett aminosyror/proteiner nukleotider vitaminer cofaktorer metaller
perixosomala sjukdomar
man har problem med nedbrytning av sopsystemet i cellen
Vilka faktorer kan hos en predisponerad individ leda till metabol stress?
Fasta (cellerna får inte nog med mat och blir strässade)
Infektion och ännu mer vid infektion med hög feber
fysisk ansträngning
psykisk stress
vilka symptom får man vid metabol stress?
de beror på vilka celler som utsattes för stress
- neurologiska symptom
- metabol acidos
- leversjukdom
- inlagringar av ett ämne vilket kan ge dysmorft utseende (om det sker i delar av kroppen som sysn utåt)
varför vill man känna till ärftliga metabola syndrom
genetisk rådgivning
man kan förklara för patient vad som pågår
man vill undvika CNS och organskador vid akut metabolt syndrom
man vill kunna behandla ett kroniskt ärftligt metabolt syndrom
MB gaucher sjukdom (GD), vad är det?
typ 1 drabbar generellt ej nervcellerna
en av de vanligaste lysosomala inlagringssjukdomarna.
- autosomalt reccessivt sjuka.
orsakas av brist på ett glykoprotein-enzym (GBA- glucosylceramide) som är ett lysosomalt enzym vilket är komponent i cellmembran i många organ och även i röda blodkroppar.
Bristen av GBA leder till minskad degradering av glucocerebrosid och andra glykolipider –> till glukos och lipidkomponenter
–> det ansamlas lysosomer i makrofager i olika organ i kroppen.
finns stor variabilitet av Gaucher, även hos tvillingar. Samt hur det debuterar och ger symptom. Vissa GD1 mutationer visar aldrig upp sig under en livstid.
kliniska fynd vid gaucher
ackumulering av lipidfyllda makrofager i
- mjälte
- lever
- benmärgoch skelett
- andra organ
dessutom gör denna ansaming att man får en inflammatorisk respons som ger fibrosbildning/ärrbildning i de drabbade organ
Hepatosplenomegali
Trombocytopeni
- kan visa sig genom blödning och blåmärken
Gaucher påverkan på blodceller
benmärgsfibros som kan uppstå av ansamlingen av lysosomer vilket kommer ge fibros och därmed minskad hematopoes lokalt
- hämmar både hematopoetiska och mesenkymala celler
trombocytopeni
- orsakas både av mjältförstoring och ibland av märgsvikt pga inlagring i benmärgen.
Koagulationen kan påverkas via påverkan på levern
gaucher sägs ej vara neuropatisk, ändå kan nevrologiska sjukdomar uppstå, vilka?
Parkinsson!
har mindre hjälp av dopaminbehandling
en mutation har större risk för parkinsson
dessutom ökar även risken för malignitet, myelom och märgbaserade sjukdomar.
vilka kroppsdelar kan påverkas av gaucher
benpatologi är stor, - minskar bentäthet.
- bensmärta kan förekomma
- vidgning av femurmetafysen
- patologiska frakturer av långa rörben
CNS påverkas ej mkt, men kan öka risk för parkinsson
koagulationen påverkas, då blodet påverkas
Diagnostik hos gaucher
- patient uppvisar kliniska fynd föränligt med gaucher
- nedsatt glukocerebrosidas-aktivitet i perifera leukocyter (alt odlade fibroblaster)
- mutationsanalys som styrker diagnos på DNA nivå
- benmärgsuttryck som visar lipidfyllda makrofager/gaucherceller
- chorionvillibiopsi eller fostervattenprov eller PGD inför ivf.
diffdiagnos vid misstanke av gaucher
blodmaligniteter
inflammatoriska sjukdomar med likartad bild
inlagringssjukdomar (niemann-pick t.ex)
skelettsjukdomar (osteomalaci, paget, sickle cell anemi)
Saposin C brist (cofaktor till själva enzymet som är muterat vid gauchers sjukdom) (extremt ovanligt)
Hur testar man en person för gaucher
anamnes inkl hereditet (släktutredning?)
utvidgad status med längd, vikt, pubertet och neurostatus
neurologi - ögonrörelser, hörsel, neurokognitiv testing
hjärt-kärl och lungor
labb: blodstatus, leverstatus, chitotriosidas, CCL18, Lyso-Gb1, elforeser
Imaging: UL/MRI buk, MR och slätröntgen ländrygg och femur
DXA ländrygg och höft (helkropp hos barn)
behandling av Gaucher
- nämn två möjliga metoder
minskad nedbrytning, men lika stor syntes vid gaucher.
- Därför är en behandling att tillföra enzymet för att bryta ned lika mkt som kroppen bildar. (gaucher + ERT)
- en annan väg är att hämma/minska syntesen för att få balans med det mer defekta enzymet så man bryter ner lika mkt som man bildar. (gaucher + SRT)
ERT, enzymbehandling. Hur ofta och med vad?
infusion varannan vecka med enzymerna
- Imglukeras (cerezyme) eller
- Velagluceras alfa (VPRIV)
Substratreduktionsbehanding
- hur ofta och med vad?
per oralt med
- eliglustat (cerdelga)
eller
- Miglustat (zavesca)
Hur är behandlingseffekterna av ERT och SRT?
God effekt på viscerala manifestationer (hepatocytomegali)
God effekt på hematologiska manifestationer
- trombocytopeni
- anemi
även positiv effekt på skelettet med bättrad bentäthet, men benomsättningen är långsam. Har man väl fått fibros eller nekros i skelettet är det svårt för det att bättra och hantera.
vanligaste lysosomala inlagringssjukdomen?
Morbus Gaucher
- ger symotom på blodceller, lever och mjälte. samt skelett och nervsystemet
finns effektiva behandlingar med Enzym tillförsel eller Substratreduktion.
finns dock behov av att hitta bättre terapier och behandlingsstrategier för skelettet.
lite enklare, vad sker i Morbus Gaucher
en dysfunktion på enzymet som sitter på lysosomer, saknad av detta enzym gör att det ansamlas glucocerebrosider (ett specifikt fett). Då får man inlagringar av denna svingolipid.
Eftersom detta är en lipid lagras det på hydrofoba ställen, vilket är kring myelinskidor och lever t.ex. Celler med lipiddroppar, skelett mm. Kommer vilja vara indracellulärt, är det i blodet kommer det vara i cellerna i blodet. Inte åka runt fritt då det är hydrofobt.
