HC 5.1 Het X-chromosoom

Question 1

Hoe werkt de Giesma kleuring voor het X-chromosoom?

Answer 1

Hoe langer het X-chromosoom hoe meer banden je kan zien in een ideogram. De banden worden gekleurd met Giemsa kleuring = G-banding. Waar het chromosoom GC rijker is daar kleurt het goed aan.

Question 2

Waarbij komt homozygotie meer voor?

Answer 2

Bij Consanguiniteit.

Question 3

Wat is hemizygoot?

Answer 3

Hierbij is er voor één gen maar één allel aanwezig.

Question 4

Wat is compound heterozygoot?

Answer 4

Verschillende mutaties in hetzelfde gen.

Question 5

Wat is een dubbel heterozygoot?

Answer 5

In twee genen is het heterozygoot.

Question 6

Hoe vaak komt Duchenne voor?

Answer 6

Beschreven door de Franse arts Duchenne in 1868. Frequent voorkomende erfelijke ziekte: 1 op 3500 -4000 jongens. Twee klinische vormen:
- Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
- Becker Muscular Dystrophy (BMD)

Question 7

Wat zijn de symptomen van Duchenne?

Answer 7

Manifesteert zich bij jongens tussen 18 maanden tot 4e levensjaar. De mutatie zorgt voor een probleem in het spiereiwit dystrofine.
- Laat lopen
- Moeilijkheden bij het opstaan van de grond
- Vaak vallen
- Moeilijkheden bij het beklimmen van trappen door spierzwakte
- Pseudo-hypertrofie van de kuitspieren (opzwellen spierweefsel)

Question 8

Wat zijn de ernstige complicatie van Duchenne?

Answer 8

• Orthopedische vervormingen door verkorting van pezen & spieren
• Verlamming ademhalingsspieren (permanente beademing op de leeftijd van 20-25 jaar)
• Hartstilstand (cardiomyopathie)
• Mentale retardatie (30-50%)
• Levensverwachting 1960: 15 jaar, 2000: 30 jaar
• Reden overlijden: niet te behandelen of niet tijdig onderkende hartproblemen of longinfecties

Question 9

Hoe werkt de overerving van Duchenne?

Answer 9

• 67% moeder draagster: dochters 50% draagsters, zonen 50% aangedaan
• 33% nieuwe mutatie / de novo
• 14% kiemcelmozaïcisme (germline mosaicism): een aantal van je spermacellen/eicellen zijn gemuteerd maar niet allemaal. En de rest van je cellen zijn gewoon normaal.

Question 10

Een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man één. Zou dit niet tot (nog) veel grotere ver schillen tussen man en vrouw moeten leiden ??

Answer 10

PER CEL heeft de vrouw ook maar één X-chromosoom actief, de andere wordt geïnactiveerd en vormt een zogenaamde Barr body. Dit proces heet X-inactivatie of Lyonisatie.

Question 11

Wanneer vindt X-inactivatie plaats?

Answer 11

Na eicel bevruchting vinden er eerst een aantal delingen plaats waarbij beide X-chromosomen nog aanstaan. In het blastocyst stadium gaat de X-inactivatie werken en dan wordt of de moederlijke of vaderlijke X-chromosoom uitgeschakeld. En alle dochtercellen van die cellen hebben dezelfde X-chromosoom aan of uit staan. De X-verdeling kan verschoven zijn naar de gunstige of ongunstige kant (bij bijv. een mutatie).

Question 12

Wat is het X-inactivatie centrum?

Answer 12

Plekje op het X-chromosoom vlak onder het centromeer op de q-arm, hier ligt het X-inactivatie centrum. Hier kunnen ook mutaties in ontstaan. Het RNA vormt een soort inactiverende coating. Dit RNA is noodzakelijk voor de initiatie van de inactivatie, niet voor het instandhouden.

Question 13

Wat houdt de pseudo autosomale regio in?

Answer 13

Een X-chromosoom gaat niet helemaal uit. Aan de toppen van de chromosomale armen zit de pseudo-autosomale regio, deze blijft aan. Deze regio wordt ‘autosomaal’ genoemd omdat het overeenkomt met de toppen van het Y-chromosoom. In dit gebied kan zelfs crossing-over plaatsvinden tussen X en Y. De top aan de korte arm (p-arm) van het X-chromosoom is het belangrijkst, want deze is groter dan die op de q-arm.
Alle overtollige X-en worden geïnactiveerd
- 47,XXY / 47,XXX/ 48, XXXX/ etc.
- meerdere Barr bodies
De pseudo-autosomale regio van het X-chromosoom is altijd actief:
- monosoom (haploïnsufficient) in Turner females 45,X of 46,X,del (Yp): mist een pseudoautosomale regio, waardoor vrouwen met Turner toch wel last hebben van klachten.
- disoom + Y in XXY –> verklaart mogelijk het fenotype (Klinefelter)
- trisoom in XXX –> verklaart mogelijk het fenotype

Question 14

Wat is hemofilie en hoe wordt de ernst bepaald?

Answer 14

• 85% hemofilie A –> stollingsfactor VIII
• 15% hemofilie B –> stollingsfactor IX
• X-linked recessieve overerving
• < 1% ernstige hemofilie –spontane bloedingen (je hebt het eiwit niet)
• 1-5% matig ernstige hemofilie –bloedingen na gering trauma (je hebt het eiwit een beetje)
• 5-40% milde hemofilie –bloedingen na grotere traumata / ingrepen (soms wordt dit pas op volwassen leeftijd ontdekt)
• de ernst binnen één familie is vrijwel constant voor de mannen.
  De verschillen komen door verschillende typen van mutaties in het gen: grote deleties, stopcodons, missense. Bij vrouwen hangt de ernst er vanaf welke X-chromosomen aanstaan.

Question 15

Wat zijn de kenmerken van draagster van hemofilie A of B?

Answer 15

• Een dochter van een hemofiliepatiënt is obligaat draagster.
• Draagsters kunnen alle mogelijke factor VIII of IX waardes hebben, meestal echter rond de 60-65%, hetgeen voldoende is voor een normale stolling.
• Een zus van een hemofiliepatiënten een dochter van een draagster hebben beide 50% kans draagster te zijn.
  o een laag factor VIII of IX (<50%) maakt de kans groot dat een dergelijke zgn. ´50%-risicodraagster´daadwerkelijk draagster is
  o een factor VIII of IX van bijvoorbeeld 70% discrimineert draagsters niet van niet-draagsters; er is DNA-onderzoek noodzakelijk om te bepalen of er sprake is van dragerschap of niet.

Question 16

Waar moet je op letten bij een moeder die draagster is van hemofilie en die zwanger is?

Answer 16

Bij een bevalling kan de baby van een draagster hemofilie hebben en dan wil je niet te hard aan het kind trekken en de moeder kan ook makkelijker bloeden als ze dragen is. Dus bij een bevalling check of iemand daadwerkelijk draagster is, vervolgens kijk je of ze een jongen krijgt. En bepaal je het niveau van factor VIII of IX. VIII wordt verhoogd tijdens de zwangerschap. We bepalen nu bij de jongens of ze hemofilie hebben tijdens de zwangerschap. De jongens met hemofilie gaan dus naar het hemofilie behandelcentrum, als de moeder laag zit in VIII of IX dan ook (geldt ook voor als de moeder zwanger is van een meisje).

Question 17

Hoe zit het met de klachten bij draagster van een dystrofine mutatie?

Answer 17

• N = 85 DMD + 44 BMD
• 22 % (28/129) had symptomen
  o 8% (7/85) van de DMD vrouwen had een gedilateerde cardiomyopathie
  o 18% linker ventrikel dilatatie
• Een ongelijk verdeelde lyonisatie kan het klinische beeld bij vrouwen verergeren: hoe groter de verschuiving richting het dystrofine gemuteerde X-chromosoom, hoe ernstiger de klachten kunnen zijn.

Question 18

Wat is incontinentia pigmenti?

Answer 18

• Incontinentia pigmenti (IP) is een aandoening met afwijkingen aan de huid, tanden en nagels
• X-linked dominant / lethaalvoorde meeste mannen
• De huidafwijkingen doorlopen karakterestieke stadia:
  o Stadium 1: blaarvorming(geboorte –> 4 maanden)
  o Stadium 2: wratachtige uitslag(diverse maanden)
  o Stadium 3: krulvormige maculaire hyperpigmentatie(6 maanden –> volwassenleeftijd)
  o Stadium 4: lineaire hypopigmentatie, alopecia, hypodontie, afwijkende tandvorm en dystroplastische nagels
• Sommige patiënten hebben retinale vasculaire afwijkingen die predisponeren voor netvlies loslatingen op de vroege kinderleeftijd
• Beperkingen in de verstandelijke ontwikkelingen soms mentale retardatie

Question 19

Waarin zit de mutatie bij incontinentia pigmenti?

Answer 19

• IKBKG gen op chromosoom Xq28
• Genproduct: NEMO
• NEMO is nodig voor activatie van de transcriptiefactor NF-kappaB
• NF-kappaB speelt een rol in immuun-, ontstekings en apoptose pathways
• NEMO deficiënte cellen hyperprolifereren en gaan in apoptose

Question 20

Alle cellen met de actieve mutatie gaan in apoptose. Wat zijn de risico’s voor een kind van een IP patiënte? Hoe kunnen er mannen zijn die het wel overleven?

Answer 20

In alle andere cellen is de X er wel maar deze is geïnactiveerd. Mannen met twee X-chromosomen zoals bij Klinefelter kunnen wel overleven met IP omdat deze ook nog goede X-chromosomen hebben. Daarnaast is er nog een milde mutatie in het gen, waarbij toch nog enige normale functie kan optreden. Daarnaast kan het ook optreden als een mozaïek: dus de mutatie treedt postzygotisch op.

Question 21

Hoe werkt de inactivatie van abnormale X-chromosomen?

Answer 21

• Del (X): abnormale X wordt geïnactiveerd. Dus je krijgt een volledig verschoven X-inactivatie.
• Gebalanceerde translocatie (X;autosoom): normale X wordt geïnactiveerd. Als het normale x-chromosoom actief zou zijn, dan zouden er twee X’en actief zijn. En er zou alleen één kopie actief zijn van chromosoom waarmee de translocatie heeft plaatsgevonden.
• Ongebalanceerde translocatie (X;autosoom): translocatie-chromosoom wordt geïnactiveerd.