HC 1.4 Complexe overerving Flashcards
Waardoor komt genetische variatie?
Genetische variatie komt door: SNP’s (single nucleotide polymorphism), diploid genoom (2 setjes chromosomen), recombinatie (meiotisch), CNV’s (copy number variation), inversies, repeats (ATATATATATATAT), epigenetica. Het zijn variaties die je ziet tussen personen, maar deze variaties lijden niet altijd tot ziekte.
De repeats zijn normaal tot dat het er echt veel worden dan kan het gaan lijden tot een ziekte.
We zien 4 miljoen verschillende varianten tussen mensen: heel vaak zijn het SNP’s (3,2 miljoen), 90.000 indels, 44% van de genen bevat een variant. Die variatie is van belang in de evolutie.
Hoe leiden veranderingen in het genoom tot ziekte?
Hoeveelheid: mist genetische materiaal (deletie), teveel aan genetisch materiaal (duplicatie/gain).
Functie gen/eiwit:
- Disruptie structuur gen (translocatie, inversie, insertie)
- Verandering aminozuurvolgorde (missense (verandering van een aminozuur), frame-shift, STOP codon)
- Effect op mRNA (nonsense mediated decay): het eiwit wordt wel gevormd, maar zit niet goed in elkaar waardoor het eigenlijk meteen wordt afgebroken.
- Effect op splicing: splicing niet op de juiste manier dan ontstaat er een ander eiwit.
- Gain of functie.
Hoeveel chromosomen heb je?
22 chromosomenparen die voor man en vrouw hetzelfde zijn en geslachtschromosomen.
Wat kan er bij deze persoon fout gaan tijdens de meiose?
Als deze persoon chromosomen gaat verdelen kan het niet helemaal goed gaan, als je aan de ene eicel het chromosoom 13 geeft waar chromosoom 21 aanvast zit, plus het losse chromosoom 21 dan krijg je dus bij het kind een trisomie 21, dus het syndroom van Down.
Wat kun je zeggen over de erfelijkheid van numerieke chromosomale afwijkingen? En noem voorbeelden?
De meeste numerieke chromosomale afwijkingen zijn niet erfelijk. Voorbeelden: syndroom van Down (trisomie 21), Klinefelter syndroom (extra geslachtschromosomen XXY), Trisomie 13, Trisomie 18, Turner syndroom (ontbreken van geslachts-chromosomen X0). Dit kun je dus allemaal tegenkomen. Andere trisomieën zie je eigenlijk niet bij levendgeborenen.
Uitzondering is translocaties: dus het aantal is wel normaal maar het zit op de verkeerde plek. Je merkt er dus niks van tot dat er een kind wordt geboren waarbij het aantal te veel is.
Welke afwijkingen kun je zien binnen een chromosoom?
- Deletie
- Duplicatie: een stuk binnen het chromosoom is gedupliceerd.
- Inversie: is binnen hetzelfde chromosoom
- Translocatie: is tussen twee chromosomen
Wat zijn de kernmeken van autosomaal dominante overerving?
- Meerdere generaties
- Heterozygoot heeft fenotype
- Mannen en vrouwen beiden aangedaan
- 50% kans op aandoening voor nageslacht
Kan dit autosomale dominante overerving zijn?
- Het kan een nieuwe mutatie zijn (de novo, somatisch)
- Het kan een verlaagde penetrantie hebben
Wat zijn kenmerken van de novo en somatische mutaties (mosaicisme)?
De novo mutatie, of een mutatie die ook bij een van de ouder speelt: dan zijn alle cellen aangedaan.
Somatische mutatie: het ontstaat pas na de bevruchting. Hierdoor zijn een deel van de cellen aangedaan. Bij deze patiënten verloopt het ziektebeeld minder heftig omdat niet alle cellen zijn aangedaan. Het kan ook zijn dat je het daarom niet in het bloed kan oppikken, dat bijv. alleen de hersencellen zijn aangedaan.
Het gaat vaak om ernstige afwijkingen en dus geen nageslacht. Niet erfelijk voor ouders (dus als ouders nog meer kinderen willen is dit niet erfelijk), mogelijk wel erfelijk voor nageslacht kind (aangedane kinderen zouden dit wel over kunnen dragen).
Wat zijn de kenmerken van wisselende penetrantie?
Verlaagde penetrantie kan ook voorkomen omdat sommige mensen de ziekte pas op latere leeftijd krijgen. Bijv. bij dementie, hoe ouder iemand wordt met de aanleg, hoe groter de kans dat iemand dementie krijgt.
Wat kun je zeggen over variatie in genotype en fenotype?
Met dezelfde aanleg hoef je niet hetzelfde beeld te krijgen. Bijv. bij Lynch syndroom, hierbij kunnen mensen verschillende soorten van kanker ontwikkelen.
Daarnaast verschilt het bij Lynch syndroom ook nog welk gen er is aangedaan: MLH1, MSH6, MSH2, PMS2. Bij MLH1 krijgen mensen op vroege leeftijd kanker en verschilt de vorm. En bij PMS2 is de kans op kanker ook alweer een stuk lager. Dus er is sprake van genetische heterogeniteit: 4 genen veroorzaken een vergelijkbaar fenotype. Bij al deze genen speelt er ook een onvolledige penetrantie want niet iedereen met lynch krijgt kanker. We zien ook wisselende expressie: de leeftijd en het type kanker kan verschillen.
Wat zijn de kenmerken van autosomaal recessieve overerving?
- Enkele generatie/gezin aangedaan
- Heterozygoot is drager
- Homozygoot is aangedaan
- Mannen en vrouwen even vaak aangedaan
- Nageslacht heeft een a priori van 25% kans aangedaan te zijn, 50% drager te zijn, 25% kans op afwezigheid van mutatie.
Bij consanguiniteit zie je dit vaker (bloedverwantschap).
Wat is een voorbeeld van een autosomaal recessieve aandoening?
Voorbeeld van een autosomaal recessieve aandoening is CF. CFTR: chloridekanaal zit de mutatie in. Het is de meest prevalente recessieve ziekte in Europa. 1/30 Europeanen is drager van deze mutatie. Kans 2 dragers: 1/30 x 1/30: 1/900. Kans ¼ dat kind twee X de aanleg krijgt = 1/3600.
Wat zijn de kenmerken van een X-linked recessieve aandoening?
Bijv. Duchenne spierdystrofie. Je ziet het vooral bij mannen en vrouwen zijn daar drager van. Vrouwen kunnen als drager ook heel milde klachten ervaren. Je ziet dan bijvoorbeeld cardiomyopathie bij dragers van Duchenne.
Wat zijn de kenmerken van een X-linked dominante aandoening?
Hierbij kunnen vrouwen ook de aandoening ontwikkelen. Als de vader is aangedaan zijn alle dochters aangedaan en zoons nooit. En als de moeder aangedaan is hebben beide kinderen 50% kans. Vrouwen zijn wel milder aangedaan dan mannen. Soms alleen vrouwen aangedaan, omdat het bij mannen te lethaal is dat ze niet worden geboren.
Wat is het fragiele X-syndroom?
Fragile X-syndroom: je ziet alleen mannen met een ernstige verstandelijke beperking. Met name mannen zijn aangedaan, soms vrouwen mild. Het is een combinatie van een X-linked ziekte en een repeat ziekte. Iedereen heeft een CGG repeat op het X-chromosoom: de hoeveelheid daarvan kan verschillen, > 200 is pathologisch (volle mutatie). Iemand met een premutatie: ervaart zelf geen problemen, maar dit kan zich verlengen in een volgende generatie. Dus geeft een groter risico om een kind te krijgen met fragile X-syndroom. Mensen met een premutatie kunnen wel andere problemen hebben vaak een neurologisch beeld en vrouwen kunnen vroeger in de overgang belanden.
Wat zijn de kenmerken van complexe overerving?
Niet één mechanisme die zorgt voor een aandoening. Genen in combinatie met leefstijl en omgeving. Hierbij geldt er een disease threshold. Monogeen: 1 genmutatie zorgt voor ziekte, Near monogenic: bijna monogeen maar nog een paar factoren nodig voor ziekte, oligogenic/polygenic: genetisch deel speelt maar een kleine rol bij het ontstaan van de ziekte.
Wat zijn GWAS?
Hoe meer genen betrokken zijn hoe moeilijker het is om op te sporen wat een verhoogd risico geeft op bepaalde ziekten.
GWAS: genome wide association study. Testen of een ziekte-gen en een SNP (of andere variant) samen meer voorkomen dan te verwachten op basis van kans.
