HC 2.2 Erfelijkheidsonderzoek, counseling en kinderwens en HC 2.4 Vruchtbaarheidsproblemen: genetische aspecten Flashcards
Wat is het verschil tussen de klinisch geneticus en andere medische specialisten?
- De klinisch geneticus onderscheidt zich van andere medische specialisten doordat hij/zij niet te maken heeft met een individuele patiënt, maar met een hele familie.
- Verder wordt de diagnose op basis van familiegegevens gesteld in plaats van op basis van bevindingen bij één patiënt.
- Genetische diagnostiek impliceert vaak ook een risicobepaling voor familieleden.
- Bovendien speelt non-directiviteit in de klinische genetica een belangrijke rol.
- Het vak is hoofdzakelijk diagnostisch, maar men kijkt ook naar de behandeling van een aandoening, wat het herhalingsrisico is (voor het ouderpaar, het kind zelf of andere familieleden), de prognose/variabiliteit van de aandoening en mogelijkheden van preventie.
Wat betekend non-directiviteit?
Mensen in staat stellen om rondom hun genetische vraagstuk een (1) weloverwogen, (2) goed geïnformeerde & (3) eigen keuze te maken, op het juiste moment in hun leven (4).
Waarom komen er mensen bij de klinisch geneticus?
Er zijn verschillende redenen waarom mensen om erfelijkheidsadvies vragen:
- Ouders met een gehandicapt kind vragen naar herhalingsrisico; Kunnen we dit ook voorkomen met behulp van prenatale screening of embryoselectie?
- In de familie van de adviesvrager(s) komt een (mogelijk) erfelijke aandoening voor;
- Eén van de adviesvragers heeft zelf een aandoening met een mogelijk risico voor het nageslacht;
- Er is sprake van bloedverwantschap tussen de adviesvragers (consanguiniteit);
- Risico’s in verband met schadelijke externe factoren (straling, geneesmiddelen, giftige stoffen, infecties, etc.).
Onder welke lijn valt de klinisch geneticus?
Een kwart van de mensen komt bij de klinisch geneticus via de huisarts of de verloskundige. Er komt dan een aandoening voor in de familie en de patiënt wilt weten of die er zelf last van heeft. We zijn dus een derdelijns-specialisme en een poort-specialisme: eerste lijn kan direct doorverwijzen.
Welke soorten genetische counseling zijn er?
Er zijn twee soorten genetische counseling. In Rotterdam valt ongeveer 65% onder ‘algemeen genetische en dysmorfologische counseling’, de overige 35% bestaat uit oncogenetische counseling. Bij algemene counseling komen vooral vraagstukken over aangeboren vragen aan bod. Bij oncogenetische counseling gaat het vooral over:
- Eén van de adviesvragers heeft zelf kanker (gehad);
- Er zijn relatief veel mensen met kanker in de familie;
- Op jonge of ongewoon jonge leeftijd ontstaan van kanker;
- Presymptomatisch onderzoek (er komt een erfelijke aandoening in de familie voor en de patiënt wil weten of hij/zij drager is).
Hoe is de klinische genetische zorg geregeld in Nederland en de rest van de wereld?
Klinische genetische service is alleen aanwezig in de acht academische centra en het NKI (Nederlands Kanker Instituut). Hierbinnen vallen de sectie genetische counseling, de sectie genoomanalyse (sectie DNA diagnostiek + sectie pre- en postnatale cytogenetica) en de sectie metabole ziekten (je kijkt niet altijd meteen naar de genen, maar soms eerst naar de metabole producten en de eiwitten). Ook zijn er in enkele perifere ziekenhuizen buitenpoli’s. Klinisch genetische zorg is vrijwel aanwezig in alle Westerse landen. Het is niet aanwezig in landen met: armoede, waar vrouwen die niet kunnen lezen en waar vrouwen niet in vrijheid over het nageslacht mogen beslissen.
Welke persoon wil je testen bij klinisch genetisch onderzoek?
Bij een adviesvraag is het gunstig om eerst de aangedane personen te testen, bij voorkeur zo hoog mogelijk in de stamboom. Op deze manier is de kans dat je een eventueel genetisch defect detecteert het grootst. Bovendien zorgt het hoger in de stamboom testen vaak voor het feit dat je minder testen hoeft uit te voeren (doordat als bv. een ouder geen drager is, de adviesvrager het ook niet kan hebben). Dit kan helaas niet altijd: bijv. als de aangedane persoon dood is of als die niet mee wilt werken.
Wat moeten mensen van te voren invullen of meenemen naar de genetische counseling?
Ter voorbereiding krijgt men verschillende formulieren toegezonden, waaronder familie-formulieren en toestemmingsformulieren. Ook is het verzamelen van familiefoto’s deel van de voorbereiding (niet bij oncologische counseling). Via de toestemmingsformulieren wordt toestemming van levende familieleden gevraagd. Toestemming van overleden familieleden is niet mogelijk, maar wordt vaak gedaan via de behandelend arts.
Wat wordt er gevraagd in de familieformulieren?
In de familie-formulieren wordt gevraagd naar:
- Miskramen, doodgeboorte, vroeggeboorte;
- Groeistoornissen;
- Chromosoomafwijkingen → Down- of Turner-syndroom;
- Achterstand in verstandelijke ontwikkeling;
- Leerproblemen, gedragsproblemen, bijzonder onderwijs;
- Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel → waterhoofd, open rug, open schedel;
- Neurologische ziektebeelden → spierziekten, vroege dementie, epilepsie, spasticiteit;
- Aangeboren afwijkingen van botten, gewrichten, wervelkolom, handen of voeten;
- Aangeboren afwijkingen van hart, urinewegen en/of geslachtsorganen, slokdarm, maag en darmen of schedel en aangezicht (oorafwijkingen, schisis);
- Slechtziendheid/blindheid;
- Slechthorendheid/doofheid;
- Huidaandoeningen, bindweefselaandoeningen;
- Stofwisselingsziekten;
- Kwaadaardige aandoeningen.
Wat zijn vragen die in het eerste gesprek bij de klinisch geneticus op kunnen komen bij de ouders? En welke onderzoeken doe je?
In het eerste gesprek kunnen de volgende vragen bij de ouders opkomen (die bijvoorbeeld eerder een aangedaan kind hebben gehad):
- Wat is de oorzaak van de aandoening/(verstandelijke) handicap?
- Is de aandoening behandelbaar?
- Wat is het herhalingsrisico op een kind met soortgelijke problemen voor het ouderpaar/het kind zelf/andere familieleden?
- Hoe variabel is de aandoening en wat is de prognose?
- Zijn er mogelijkheden van preventie?
Onderdelen van het onderzoek zijn:
- De familiestamboom doorlopen en inventariseren welke personen van belang zijn voor nadere analyse/bestudering;
- Bestudering van de meegebrachte foto’s;
- Lichamelijk onderzoek (kijken, meten en fotograferen);
- Eventueel bloedafname voor chromosoom- en/of DNA-onderzoek;
- Bespreking van de diverse stappen van het onderzoek en tijdsplanning.
Wat gebeurt er in het tweede gesprek bij de klinisch geneticus?
Op het moment dat er een diagnose gesteld is, wordt het volgende in het tweede gesprek gedaan:
- uitleg over de diagnose
- oorzaak van de aandoening / (verstandelijke) handicap
- de erfelijkheid van de aandoening
- de risico’s voor adviesvragers en eventuele andere familieleden
- mogelijkheden van onderzoek naar dragerschap of van prenatale diagnostiek benoemd.
- Indien noodzakelijk vindt verdere (psychologische) begeleiding plaats.
Op het moment dat er geen diagnose gesteld is, wordt het volgende in het tweede gesprek gedaan:
- Uitleg waarom er geen diagnose te stellen is
- Welk onderzoek is verricht / wat is de uitslag hiervan
- Mogelijkheden van verder of toekomstig onderzoek
- Inschatting van het risico voor de adviesvragers en eventuele andere familieleden
- (On)mogelijkheden van prenatale diagnostiek
- Indien noodzakelijk vindt verdere (psychologische) begeleiding plaats.
Wat voor aanvullend onderzoek wordt er gedaan bij de klinisch geneticus?
De volgende onderzoeken kunnen verricht worden:
- Algemeen chromosoom- en/of DNA-onderzoek (bloed):
o SNIP-array;
o Whole exome sequencing (WES); je gaat alle genen (exomen) die we hebben sequencen (22.000 genen), duurt tien dagen.
o Whole genome sequencing (WGS) – high throughput, NGS; je sequenced ook al het DNA wat tussen de genen in zit.
Belangrijk om te beseffen is, dat niet al de gevonden variaties klinisch relevant zijn (+ er kunnen ook andere problemen worden gevonden, die niet relevant zijn voor de specifieke vraag en tot bijvoorbeeld extra angst kunnen leiden = bijvangst).
- Specifiek chromosoom- en/of DNA-onderzoek (bloed);
- Algemeen en/of specifiek stofwisselingsonderzoek (portie of 24-uurs urine, soms bloed);
- Onderzoek door andere specialisten (neuroloog, dermatoloog, oogarts, KNO-arts, cardioloog, radiodiagnost, etc.)
- Lichamelijk onderzoek
- Het bestuderen van (jeugd) foto’s
- Het kan nodig zijn dat bij sommige familieleden hetzelfde onderzoek plaatsvindt → vooraf in diagnostische zin, achteraf in het kader van risicobepaling voor deze familieleden.
Wat voor invloed heeft klinisch genetisch onderzoek op de kinderwens?
Na het diagnosticeren van een erfelijke aandoening zijn er verschillende opties met betrekking tot een kinderwens (ook wel reproductieve keuzes genoemd).
1. Sommige patiënten kiezen ervoor om af te zien van (verdere) kinderen
2. Anderen kiezen er juist voor om het risico te accepteren.
3. Het is mogelijk om prenataal onderzoek met een eventuele selectieve abortus te laten verrichten.
4. Mensen kunnen ook kiezen voor kunstmatige inseminatie met donorsperma (KID)
5. Adoptie
6. Pre-implantatie genetische test (PGT).
Wat is de pre-implantatie genetische test (PGT)?
Drie jaar geleden werd de PGT nog pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) genoemd. Daarbij werden één à twee cellen van het achtcellige blastocyststadium gehaald en deze werden geanalyseerd op de in de familie voorkomende aandoening. Tegenwoordig wordt daarnaast nog een pre-implantatie genetische screening (PGS) gedaan: er wordt ook nog gecontroleerd op veel voorkomende chromosomale afwijkingen, zoals trisomie 21. PGS en PGD samen worden PGT genoemd.
Wat zijn de verworvenheden van de prenatale diagnostiek?
Ouders met een hoog risico op een kind met afwijkingen durven zich voort te planten door de mogelijkheid van selectieve abortus of PGD en worden daardoor in staat gesteld gezonde kinderen te krijgen.
Wat is de relatie tussen chromosoomafwijkingen en de leeftijd van de moeder?
Risico op een chromosoomafwijking neemt toe bij een toenemende maternale leeftijd.
Wat is de invloed van invasieve prenatale diagnostiek op de zwangerschapsafbreking?
Selectieve abortus:
- Trisomie 21: 95%
- 45 X: 69% (Turner)
- 45, X + echografische afwijkingen: 95% (Turner + bijv. aangeboren hartafwijking)
- 47, XXY: 60%
Per jaar 200-500 selectieve abortussen in Nederland. De sociale abortusgroep is veel groter dan de medische.
Wat voor soort prenatale diagnostiek kun je doen?
- Cytogenetisch: chromosoomafwijkingen, microdeleties (SNIP-array)
- Moleculair genetisch: monogeen / targeted / whole exome of genome
- Biochemisch
- Echografisch
- Maternale serum bepalingen (NIPT = niet-invasieve prenatale test): bloedafname voor de trisomieën: 13, 18, 21. Je kijkt naar placentair DNA in maternaal bloed.
Waarom is een trisomie 4 niet levensvatbaar?
Chromosomen zijn geordend op grootte: chromosoom 4 is bijv. heel groot en heeft dus veel genen dus vandaar dat een trisomie 4 niet levensvatbaar is.
Waarom is er dan geen trisomie 22, dat is het kleinste chromosoom?
We weten het niet zeker maar waarschijnlijk is er één eiwit wat te veel wordt gemaakt waardoor het gehele systeem ontregeld wordt.
Wanneer kan een trisomie wel levensvatbaar zijn?
Soms kun je dit soort trisomieën wel als mozaiek hebben.
Wat is Deep sequencing?
Je haalt DNA uit de witte bloedcellen. Het DNA wordt daar random van geknipt. Je plaatst deze op een plaatje, je plakt er dan een staart en een kop aan en deze kan je gaan sequencen. Je krijgt omdat je in meerdere cellen gaat knippen allemaal stukjes DNA van ongeveer 30 basenparen. Deze kan je naast elkaar leggen als de stukjes overeenkomen. En dan kan je het hele DNA aflezen.
Waarom hebben wij maar 22.000 genen en een rijstplant 50.000?
Omdat je vanuit exonen verschillende kopieën kan maken. Wat nu veel belangrijker is dan de studie naar het genoom is de studie van de verschillende eiwitten die worden gemaakt. Er zijn namelijk veel meer eiwitten dan genen. Het is dus niet 1 gen, 1 eiwit, 1 ziekte. Dit omdat de exonen uit 1 gen dus gecombineerd kunnen worden op verschillende manieren.
Het exoom is maar 1-2% van het genoom. Het kan niet zo zijn dat 98-99% junk DNA is. Waar is dan dat junk DNA voor?
Tussen de genen blijken allemaal DNA elementen te zitten die helpen met genen aan en uit te zetten. Als er iets in deze schakelaar (transcriptiefactoren en enhancers) mis is dan gaat de expressie van het gen ook niet goed.
Screenen we altijd het hele genoom?
We doen niet altijd het hele genoom sequencen, soms nemen we een bepaald panel. Bestaand uit 50 genen bijv. voor iemand met een hartziekte naar hartgenen.
Waarom zou je eigenlijk altijd liever een panel doen in plaats van whole genome sequencing?
Omdat je anders bijvangst hebt van mutaties. Daarnaast kan je ook variant of unknown significance (VUS) krijgen: je vindt een mutatie maar je weet nog niet wat dat inhoudt.
Waarbij wordt forensisch DNA onderzoek ingezet?
Bij bijvoorbeeld: moord of verkrachting (juridisch onderzoek), of bij rampen (verwantschapsonderzoek). Daarnaast speelt het ook een rol bij ontrafeling van medische fouten, zoals het verwisselen van patiëntmateriaal of een vergissing bij IVF.
Ook bij eeneiige tweelingen zijn er kleine verschillen tussen het DNA, waardoor we ze nu ook kunnen onderscheiden.
Hoe werkt een test bij forensisch DNA onderzoek?
Je hebt maar een klein beetje DNA nodig, en als resultaat kun je iemand excluderen of heb je een match. Tussen de genen liggen repeats in het DNA en deze kun je gebruiken om onderscheid te maken tussen bijv. twee mogelijke vaders. Je hebt meer dan 15 short-tandem-repeats nodig (STRs). Je hebt zo’n 100-500 nanogram DNA nodig (50-100 kernen).
Geeft reciproke translocatie een probleem?
Over het algemeen niet, soms kan dat wel op basis van de aan- en uit schakelaars (transcriptiefactoren en enhancers). Maar het geeft wel een probleem als je gaat voortplanten. Een kind kan dan een stukje chromosoom te veel of te weinig hebben. De kinderen die je door een uitwisseling krijgt kunnen allebei niet levensvatbaar zijn of allebei wel of één van de twee. Daarnaast zie je ook een ander beeld van de genetische aandoening.
Wat zijn de symptomen van een Klinefelter syndroom? En hoe herken je deze mensen?
Kenmerken van het Klinefelter syndroom zijn lange ledematen, slechte baardgroei, gynaecomastie, osteoporose, testiculaire atrofie en een lichtelijk vrouwelijke bouw. Daarnaast kan het IQ van deze mannen iets verlaagd zijn. Het tijdstip waarop de diagnose wordt gesteld is variabel. Prenataal gebeurt dit bij een vruchtwateronderzoek. Op kinderleeftijd diagnosticeert men jongens met Klinefelter door hun relatief lange lengte en plompe bouw, op iets latere leeftijd door hun vertraagde puberteitsontwikkeling. Volwassen mannen vindt men door hun gynaecomastie en hypogonadisme of door een fertiliteitsprobleem waarbij azoöspermie wordt geconstateerd.
Wat zijn de symptomen van het Turner syndroom?
Symptomen bij het Turner syndroom zijn perifeer lymfoedeem bij geboorte, gepigmenteerde naevi, cubitus valgus, lage posterieure haargrens, coarctatie van de aorta, brede borstkas en afwijkende tepels. Turner patiënten hebben gonadale dysgenesie. Dit leidt tot streak ovaries. Dit betekent dat de eierstokken verschrompeld en disfunctioneel zijn, wat leidt tot infertiliteit en amenorroe. Op volwassen leeftijd is er een verhoogd risico op ovariumkanker, dus soms worden de eierstokken preventief verwijderd. Patiënten met Turner kunnen een isochromosoom hebben. Dit betekent dat bij een eigenschap het chromosoom uit twee p- of twee q-armen bestaat, in plaats van uit één p- en één q-arm.
Wat is de overleving van chromosomale afwijkingen in de zwangerschap?
Lang niet alle chromosomale afwijkingen overleven de zwangerschap. Veel baby’s met afwijkingen worden niet geboren. Dit is bijvoorbeeld bij trisomie 21: 65% overleeft vanaf tien weken zwangerschap. Vanaf het moment van conceptie is dit tussen de 15-40%. Er komen nog meer miskramen/intra-uteriene vruchtdoden vrij bij bijvoorbeeld trisomie 13 en trisomie 18. Bij trisomie 13 haalt vanaf het moment van conceptie slechts 1% levend de geboorte.
Welke symptomen geeft dystrophia myotonica?
Hoe ziet het fragiele X-chromosoom eruit?
Onder de microscoop zag je een vernauwing aan de onderkant van het X-chromosoom. Het leek net of het chromosoom daar kon breken: vandaar de naam.
Wat is de mutatie die we zien bij FraX?
Promotor is waar de eiwitten aanhechten die ervoor zorgen dat er transcriptie plaatsvind. Die gaan tot aan de startsite zorgen dat de transcriptie gaat lopen. In het onderste plaatje zie je dat de afstand tussen het CpG eiland en het ATG (startsite) veel groter is geworden. Het gen werkt vanaf de 200 repeats niet meer omdat de transcriptiefactoren dan te klein zijn. Het past niet meer. Een repeat ontstaat door misalignment tijdens het kopiëren van het DNA. Normaal gesproken gebeurt dat met onder de 55 repeats minder gemakkelijk, maar worden het steeds meer repeats dan wordt het makkelijker. Tussen de 55 en 200 heb je een premutatie. Mensen met een premutatie ervaren ook klachten: dit geldt voor mannen en vrouwen.
Waarom zie je op dit plaatje een smear bij de aangedane personen?
Omdat tijdens de mitose de repeat nog meer verlengd. Dus je krijgt een heel palet van allerlei lengtes.
Wat zijn de klachten van fragiele X, wanneer spreek je van premutatie en volle mutatie?
- Mentale retardatie bij aangedane mannen
o autisme en soms epilepsie - Milde mentale retardatie bij aangedane vrouwen
o ~ 30-50% geen klachten
o ~ 50-70% in meer of mindere mate klachten - FMR1gen op Xq27.3
- Trinucleotide aandoening (CGG)
o normaal < 55 repeats
o premutatie5 5-200 repeats –> FXTAS (fragiele X-tremor ataxia syndroom, bij mannen) / POI in vrouwen (20%)
o volle mutatie > 200 repeats - Geen verlenging van de repeat bij kinderen van premutatie dragende mannen
Je kunt ook gewoon een losse mutatie ontwikkelen in het FMR1 gen waardoor die niet aanstaat. Een vrouw met een volle mutatie heeft dus geen POI, maar is wel drager van fragiele X. 50-70% van die vrouwen met een volle mutatie heeft een verstandelijke beperking. 1 van de dingen die daarbij is betrokken is X-inactivatie.
