Hematologija 3.1: akutne leukemije Flashcards
Što je to?
Masivna klonalna proliferacija hematopoetičnih progenitor stanica koje ne sazriju –> ti blasti se nakupljaju u košt srži i perifernoj krvi –> citopenije, nakupljanje u jetri, slezeni, limfatics, kostima, CNS-u, testisima
Koje vrste?
Akutna mijeloična: somatska mutacija bone marrow stem cell (mijeloidne stem cell) –> proliferacija nezrelih granulocitnih (bazo, neutro, eozino) i monocitnih prekursora (mijeloblasti) –> koštana srž i krv puna nezrelih st
-puno subtipova, jedan bitan: akutna promijelocitična leukemija –> u košt srži nakupljaju se promijelociti (stage nakon mijeloblasta)
Akutna limfatična
Koja je najčešća?
AML u odraslih, prosječno se dijagnosticira u 65. (APL je 5-20% AML, ugl. u srednjovječnih)
Simptomi?
Anemija zbog infiltracije košt srži: umor, slabost, manjak daha, hladnoća, lightheadness, glavobolja
Kod trombocitopenije: lako krvarenje (epistaksa, gingivalno krvarenje, menoragija), masnice
Zbog leukopenije (neutropenije) –> infekcije: vrućica, česte i duže infekcije
Leukemijske st mogu infiltrirati desni (AML>ALL, i to monocitički subtip) –> desni koje nabreknu, bole, krvare
Leukostasis syndrome/hiperleukocitoza (WBC > 50000/uL) –> akumulacija leukemijskih blastnih stanica u AML –> mikrovask opstrukcija –> pulm ili neuro sequelae (stroke) –> pulm simptomi (bol u prsima, dispneja), neuro (dizziness, glavobolje, promjene u vidu, slurred speech, fokalni neurološki deficiti) –> visok mortalitet ako se ne liječe (visok WBC+neuro i pulm simptomi)
DIK (ugl. u APL): krvarenje (petehije, ekhimoze, blood oozing from wounds and IV sites), tromboza (VTE, art tromboza), oboje dovodi do –> end organ damage (renalno zatajenje, jetrena disfunkcija, ALI, neurološka disfunkcija)
Vrućica (i u AML, i u ALL) –> često neutropenični –> infekcija (ugl. bakterije, ali misliti i na gljive) (može i vrućica zbog same leukemije, ali rijetko)
Ako neutropeničnu osobu nešto boli –> INFEKCIJA dok se ne pokaže drukčije (možda nema dovoljno neutrofila da napravi upalu i gnoj pa na pregledu može biti uredno) –> kad se povećaju neutrofili može biti apses itd.
Trombocitopenija (i u AML, i u ALL) –> petehije, ekhimoze, sluznično krvarenje (gums, nose)
Što dovodi do AML i ALL?
AML>ALL
- Mijeloproliferativne neoplazme (CML, ET, PV, primarna mijelofibroza)
- Mijelodisplastične neoplazme
Ostalo:
- Osobe s Downovim sindromom imaju veću šansu (pogotovo za AML i B-cell ALL)
- Radijacija, kemoterapija (alkilizirajući agenti, inhibitori topoizomeraze) faktori rizika za AML
- Izlaganje benzenu (petrolej, plastika, proizvodnja guma) faktor rizika za AML (poslovi?)
- pušenje za AML
Labs?
CBC+diferencijalna: anemija, trombocitopenija, leukopenija (iako WBC i u AML i u ALL može biti: nizak-nakupljanje u košt srži, normalan, povišen-nezreli oblici)
Neutropenija? (ANC <1500/ul blaga, <1000/ul srednja, 1500/ul teška)
Neutropenija+vrućica –> odmah hemokultura, antibiotici širokog spektra, traženje infekcije
Retikulociti mogu biti niski (zbog nakupljanja u košt srži)
Periferni smear (mijeloblasti --> veliki sa moderate citoplazmom, fine granular "ground glass", nuklearnim kromatinom, prominentnim nukleolima, eozinofilnim citoplazmičkim granulama, AUER RODS-eozinofilna igličasta citoplazm tijela --> patognomotična, kod APL: promijelociti- veći od normalnih s folded nukelima, vide se i Auer rods, možemo provoditi i citokemijske studies: mijeloblasti su poz na mijeloperoksidazu, a limfoblasti nisu; flow citometrija može identificirati mijeloblastne markere- CD34, HLA-DR, CD177, CD13, CD33) ---> sumnja na DIK --> KOAGULOGRAM (trombocitopenija, nizak fibrinogen, visoki d-dimeri, PT, aPTT) --> traziti shistocite na perif smearu-MAHA, sekundarno MAHA: nizak haptoglobin i visok bilirubin
-DEF DIJAGNOZA: biopsija košt srži –> ako su 20% blasti –> AML/ALL
Kako provjeriti kojeg su podrijetla blasti?
MIJELO: Auerovi rods, mijeloperoksidaza poz, mijeloidni antigeni na flow citometriji
-radi se citogenetika: kariotip, FISH, RT-PCR za kromosomalne abnormalnosti povezane s AML/ALL –> bitno za prognozu, dijagnostiku, AML se stavlja u podtipove
LIMFO:
Podtipovi AML po citogenetici?
APL –> 15;17 translokacija –> fuzija retinoičnog alfa receptora na kromosomu 17 s PML genom na kromosomu 15 —> PML-RAR alfa protein (abnormalni retinoični receptor) –> zbog toga ne mogu prijeći iz promijelocitnog stadija –> kariotip, FISH, RT-PCR
Diferencijalna za AML?
- Mijelodisp, mijeloprol bolesti (razlikovati pomoću biopsije košt srži i smear periferne krvi –> ako su blasti <20%)
- Akutna limfoblast leukemija/limfom slični simptomi (citologija, citogenetika za razlikovati)
- Drugi limfomi (palpabilna limfadenopatija rijetka u AML, definitivna diferencijacija pomoću biopsije LČ)
- Aplastična anemija (isto: smanjenje RBC, trombocitopenija, periferni smear za razliku)
- Visoki WBC, a normalni RBC/trombociti: leukomoidna reakcija, bit će nezrelih oblika, ali ne blasta (uzroci: infekcija)
- CML (ako su u blast krizi, mogu izgledati isto kao AML, razlika: min blasti na perif smearu, postojanje philadelphia gena/BCR-ABL1)
Liječenje AML?
Indukcijska kemoterapija: kratak period intenzivne induction kemoterapije s ciljem rapidnog uzrokovanja kompletne remisije (smanjenje leukemijskij stanica+normalna funkcija košt srži) (nije kompletno izlječenje, bude minimal residual disease i nakon par tj do mj dolazi do relapsa bez daljnjeg liječenja)
Konsolidacijska terapija: smanjenje preostalih st da ne dođe do relapsa –> nekoliko ciklusa nemijeloablativne kemoterapije
-dobro odgovaraju s favorabilnim genetikom, ako su intermedijarni ili s nepovoljnom genetikom –> hematopoetski stem cell transplant se preferira (od alogenog HLA-matched donora, najbolje sibling –> može doći do graft vs tumor efekta –> donorske t stanice odbacuju hostove –> smanjuje se AML relaps, ALI može doći i do GVHD: od osipa do smrtonosne bolesti –> češći u sinergističkom tj. od blizanca, može i autologno-od same osobe –> nema GVHD, ali ni GVT –> čest relaps)
Nekad maintenance (ne ako su osobe prošle kroz klasični indukc+konsold i osobe sa stem cell transplantacijom ne trebaju, treba za neke starije osobe s manje intenzivnim liječenjem):
Liječenje APL?
S obzirom na to da postoji rizik od DIK –> odmah liječenje
Indukcija: ATRA da potakne diferencijaciju i smanji proliferaciju st (+drugi kemoterapijski agenti indukcijske i konsolidacijske faze)
ALL?
Nenormalna proliferacija limfoblasta (prekursor B stanica, T stanica, NK stanica), češće u djece (najčešći rak u djece, pogotovo muške)
B-cell tip (češći) –> 3/4 B-cell ALL-a u pacijenata s manje od 6 god, ima još jedan peak nakon 60.
T-cell tip- češći u starije djece, adolescenata i mladih odraslih
Simptomi?
- Anemija: umor, slabost, dispneja, hladnoća, glavobolja, lightheadness
- Trombocitopenija: epistaksa, gingival bleeding, menoragija, češće krvarenje
- Leukopenija (osobito neutropenija): vrućica, česte/dugotrajne infekcije
- Hepatosplenomegalija (rijetka u AML): jer leukemijske st infiltriraju ekstramedularni prostor –> povećanje može uzrokovati anoreksiju i gubitak kilaže jer pritišću na želudac
- Bol u kostima/ zglobovima (AML>ALL): leukemijske st infiltriraju kost (jaka bol u dugim kostima, najčešće po noći)
- Povišen ICP –> glavobolja, povraćanje, letargija, nuhalni rigiditet zbog infiltracije mozga i moždine (ALL>AML)
- Anteriorna medijastinalna masa (u T-ALL, poput ne-Hodgkinovog) –> trahealna opstrukcija, SVC sindrom, perikardijalni izljevi –> tipični pacijent: tinejdžer sa suhim kašljem, visokim WBC i medijastinalnom masom na RTG
- Down je faktor rizika za B-ALL i AML
- Vrućica (provjeriti neutrofile!)
Fizikalni pregled?
- Generalizirana limfadenopatija (ALL>AML, LČ su firm, non-tender, rubbery)
- Hepatosplenomegalija (ALL>AML)
- Unilateralno povećanje testisa (rijetko, leuk st invadiraju testis)
- Petehije, krvarenje iz desni (pogotovo ako se pacijent žali na lakše krvarenje)
Labs?
Anemija, trombocitopenija, WBC (nizak-zbog invazije košt srži, normalan, visok-nezreli), neutropenija (vrućica!), niski retikulociti (zbog crowding košt srži), periferni smear (limfoblasti=mali, scant citoplazma, coarse nuklearni kromatin, BEZ citoplazm granula, mijeloperoksidaza neg, mogu sadržavati PAS citoplazmatske granule-presence of glikogen, stain pozitive za TdT –> spec marker za prelimfoblaste)
- B-cell markeri: CD19, CD79a, CD22
- T-cell markeri: CD7, CD3 + varijabilno: CD2, CD5, CD1a, CD4, CD8, CD10
- -> razlikovanje pod mikroskopom, flow citometrijom, radi se kariotip, FISH, RT-PCR –> ALL se povezuje sa strukturalnim promjenama kromosoma, a hiperdiploidija s B-cell ALL (>50)
- Philadelphia koromosom čest u odraslim ALL –> daje se TKI (imatinib)
- Biopsija košt srži: >20% blasta (nakon tog se potvrđuje jesu li B ili T)
Što je akutni limfoblastični limfom?
Kada u košt srži <20%
–> biopsija LČ (B-cell) incisional/needlecore, biopsija medijastinalne mase (T-cell)+ histopatološka, citogenska, molekularna analiza
Bolest se nalazi u mass leziji
Zapravo samo drukčija manifestacija iste bolesti
Diferencijalna za ALL?
- Limfomi zbog limfadenopatije (dijagnosticira se histopatološki i imunofenotipiziranjem: Burkitt, Hodgkin i non-Hodgkin)
- AML (nediferencirani oblici teški za razlikovati od ALL –> periferni smear, neg TdT stain, poz MPO stain)
- CML (min blasti na biopsiji košt srži i perifernom smearu, osim ako su u blastnoj krizi, zato gledati: apsolutna bazofilija i mijelocitni buldge: nezreli mijelociti > zreliji metamijelociti)
- Infektivna mononukleoza (limfocitoza, razlika: manjak limfoblasta, pozitivna heterofilna antijela, EBV-specifična antitijela)
Prije liječenja ALL?
Lumbalna punktura za CNS involvement (CSF na citologiju i flow citometriju za blaste)
Liječenje ALL?
Indukcija: vinkristin, kortikosteroid (prednizon, deksametazon), antrociklin –> kratka intenzivna terapija –> kompletna remisija
-ako nema cns envolvementa, profilaksa: intratekalna kemoterapija+kranijalna radijacija, ako ima još više
Konsolidacija:
- normalan relapse risk i favorabilni faktori: konsolidacijska kemoterapija (nekoliko ciklusa nemijeloablativne kemoterapije)
- oni koji ne: alogenic hemopoetic stem cell transplant
Maintenance:
- traje do 2-3 god
- Philadelphia poz ALL: imatinib ili disatinib (TKI)
- -> sam kao maintenance, u komobianciji pri indukciji i konsolidaciji
- osobe na maintenance trebaju biti na neutropenic precautions (pranje ruku, maske, limitirani posjetitelji, izbjegavanje traume sluznica)
Problemi?
- osobe na kemoterapiji od rapidno progresivni hematopoetski maligniteti –> rizik tumor lysis sindroma (najčešće uz NHL i ALL, ali može i AML, rijetko i prije terapije) –> st izbacuju intracelularni sadržaj –> povišen fosfat, kalij, urična kiselina, snižen kalcij –> mučnina, povraćanje, proljev, grčevi, seizures, aritmije, sudden death –> onkološki emergency!!!
- depozicija kristala urične kiseline i kalcijevog pirofosfata u tubulima –> AKI (povišen kreatinin i BUN) –> AKI treba prevenirati IV fluidom i hipouremičnim agensima (alopurinol, rasburicase)
