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Pharmakologie und Toxikologie > Diabetes Typ II (Metformin/Sulfonylharnstoffe/Glinide) > Flashcards

Diabetes Typ II (Metformin/Sulfonylharnstoffe/Glinide) Flashcards

1
Q

Wie entsteht Typ-II Diabetes?

A
  1. Vermehrt Nahrung
  2. Blutzuckerspiegel hoch
  3. Viel Insulin ausgeschüttet
  4. Insulinrezeptoren desensitivieren
  5. Resistenz peripherer Insulinrezeptoren
  6. Brauche noch mehr Insulin
  7. Betazellen überstimuliert und sterben ab
  8. Insulinmangel
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2
Q

Wird Diabetes Typ-II leicht erkannt?

A

Nein, Typ-II schwerer zu erkennen als Typ-I, wegen schwächeren Symptomen

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3
Q

Wie ist der Risikofaktor Übergewicht für Typ-I Diabetes zu bewerten:

Thalie

Alter

Medikamente

A

Thalie:

  • Frau: 88 cm
  • Männer: 102 cm

Höheres Alter ist Risiko

Glucocorticoide sind Risiko

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4
Q

Wie wirkt sich Gestationsdiabetes auf das Diabetesrisiko des Neugeborenen aus?

A

Gestationsdiabetes

  • > Erhöhtes Gewicht Kind
  • > Erhöhtes Risiko für Diabtes
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5
Q

In welchen Genen können Prädispositionen für Diabetes Typ-I gefunden werden?

A

Polymorphismen:

  • Kaliumkanal Beta Zellen
  • Gamma Rezeptor
  • Zink Transporter
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6
Q

Was passiert bei Diabetes Typ-II in der Leber?

A
  • Gesteigerte hepatische Gluconeogenese
  • Lipolyse gestört (Würde durch Insulin gehemmt werden)
  • > Glucose und Fettsäuren vermehrt freigesetzt (Noch mehr Glucose im Blut!!)
  • > Kardiovaskuläres Risiko erhöht
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7
Q

Symptome Diabetes Typ-II

  • Gehirn
  • Arterien
  • Leber
  • Pankreas
  • Fettgewebe
  • Gefäße
  • Muskel
A
  • Gehirn: Appetit erhöht
  • In Arterien Plaques -> Makrophagen angelockt
  • Leber Lipogenese und Glukoseproduktion gesteigert
  • Pankreas Beta-Zellüberleben gesenkt
  • Im Fettgewebe TGA gesteigert, Lipolyse gesenkt, Mehr Makrophageninfiltration
  • Gefäßdillatation gesenkt
  • Muskel nimmt zu wenig Glucose auf, Glykogensynthese gesenkt
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8
Q

Ab wann wird Diabetes Typ-II diagnostiziert?

Was macht man heute im Gegensatz von früher?

A

Diabetes Typ-II diagnostiziert

  • > 50 % Beta-Zellen schon zerstört
  • > Direkte Behandlung mit oralen Antidiabetika
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9
Q

Wie wirkt Metformin

  • Im Darm
  • Mikrobiom
  • Leber
  • Makrophagen
A

Im Darm: GLP-1 Sekretion erhöht

Mikrobiom verändert

In der Leber hemmt es Komplex I der Atmungskette -> Weniger ATP -> Gluconeogenese und Lipogenese gesenkt -> Gewichtabnahme

Cytokinlevel gesenkt, Differenzierung in Makrophage verhindert

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10
Q

Wie gelant Metformin in die Zelle?

Wo akkumuliert es und warum?

A

Metformin wird über OCT1 (Organischer Kationentransporter) in die Zelle aufgenommen (Hat nämlich positive Ladung)

Akkumuliert wegen positiver Ladung in Leberzellen

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11
Q

Was bewirkt Metformin im Mitochondrium?

A

Hemmt Komplex I der Atmungskette

  • > ATP wird weniger hergestellt
  • > Mehr AMP
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12
Q

Was bewirkt die größere Menge an AMP, welches durch die Hemmung von Komplex I der Atmungskette durch Metformin entsteht? (Im Kern)

A

AMP aktiviert die AMPK (P3K)

-> AMPK inaktiviert Proteine, die im Nukleus für die Bildung von proinflammatorischen Proteinen verantwortlich sind

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13
Q

Was bewirkt die größere Menge an AMP, welches durch die Hemmung von Komplex I der Atmungskette durch Metformin entsteht? (Gluconeogenese)

A

AMP hemmt Fructose-1,6-Bisphosphatase, die für die Gluconeogenese notwendig ist

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14
Q

Was bewirkt die größere Menge an AMP, welches durch die Hemmung von Komplex I der Atmungskette durch Metformin entsteht? (PKA)

A

Hoher AMP zu ATP Ratio führt zur Hemmung der Adenylatzyklase

  • > cAMP Spiegel gesenkt
  • > PKA inaktiviert
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15
Q

Wie wirkt Metformin auf:

  • Zytokinrezeptoren
  • IGF (Insulin-like growth factor)
  • Adiponektin
A

Zytokinrezeptoren gehemmt (NF-kB gehemmt) -> Weniger Entzündung

IGF (Insulin-like growth factor) gehemmt

Adiponektin Rezeptoren beinflusst -> Wirkt über AMPK

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16
Q

Metformin zelluläre Effekte

  • Entzündung
  • Zellüberleben
  • Stress
  • Autophagie
  • Protein-Synthese
A

Entzündung gehemmt

Überleben der Zelle durch Hemmung von Bax und p53 verbessert

Stressabwehr verbessert

Autophagie (zelleigenes zytosolisches Material wie fehlgefaltete Proteine oder beschädigte Zellorganellen abgebaut) verbessert

Protektive Proteinsynthese angeregt

17
Q

Was ist die Wichtigste Nebenwirkung von Metformin?

Wann kann sie auftreten, wie schlimm ist es und was muss vor der Gabe getestet werden?

A

Laktatazidose

Tritt nur bei Nierenfunktionsstörung auf (Clearance unter 60 ml/min), kann letal sein!

-> Vorher Nierenfunktion prüfen über Serumcreatinin

18
Q

Wie kann Metformin bei Nierenfunktionsstörung eine Laktatazidose bewirken?

A

Metformin hemmt Komplex I der Atmungskette (aerobe Atmung) und erlaubt weniger Bildung von ATP

Glucose wird intrazellulär anders abgebaut um ATP zu bilden

Glucose -> Laktat

Laktat muss über Niere ausgeschieden werden!

19
Q

Was macht man mit Metformin vor chirurgischem Eingriff oder Kontrastmittelexposition?

Was macht man mit Metformin nach chirurgischem Eingriff oder Kontrastmittelexposition?

A

Muss 48 h vor Eingriff abgesetzt werden!

-> Weil Kontrastmittel Niereninsuffizienz bewirken kann

Vollnarkose/Anästhesie auch risikoreich

Erst 48 Stunden nach Eingriff wieder Metformin Gabe

20
Q

Orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe und Glinide)

Was bewirken sie?

A

Fördern Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse

-> Zucker wird vermehrt in Zellen aufgenommen

21
Q

Was für Nachteile hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?

A
  • Down-Regulation SUR1 (Wenn Dauerstimulation -> Wirkverlust)
  • Kann Hyperinsulinämie verursachen
  • > Bewirkt Hypoglykämie
  • > Gewichtszunahme
22
Q

Worauf wirken Sulfonylharnstoffe?

A

Binden an KATP-Kanal und hemmen diesen (Würde normalerweise durch ATP gehemmt werden)

Der Rezeptorstelle ist: SUR1 (Sulfonylurea)

23
Q

Welche positiven Effekte hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?

A
  • Blutzucker gesenkt
  • Insulinresistenz gesenkt
  • Viel Insulin freigesetzt -> Senkt zirkulierendes Glucagon
24
Q

Warum ist die Gefahr einer Hypoglykämie beim Einsatz von Glibenclamid viel höher als bei Glimepirid?

A

Glimepirid hat einen 9x größeren koff-Wert am Rezeptor als Glibenclamid.

  • > Glimepirid dis­so­zi­ie­rt viel schneller ab als Glibenclamid
  • > Glibenclamid bleibt länger am Rezeptor -> Verursacht Hypoglykämie
25
Q

Wie sieht die pharmakologisch wirksame Sulfonylharnstoff Gruppe aus?

Wo liegt der pKa-Wert der eingesetzten Sulfonylharnstoffderivate normalerweise?

Warum muss der pKa-Wert so gewählt werden?

A

pKa = 5-6

Sulfonylharnstoffderivate sind bei physiologischen Bedingungen deprotoniert -> Ermöglichen Wechselwirkungen mit Rezeptor SUR1

26
Q

Der KATP-Kanal Rezeptor SUR1 besitzt zwei Bindungsseiten.

Wie nennt man diese Seiten?

Welche Eigenschaften muss ein Ligand besitzen um an diese Stellen binden zu können?

A

B-Site: Polarer Teil, Ligandbezeichnung: Säureamid (Benzamid)-Bindungsstelle

A-Site: Lipophil, Ligandbezeichnung: Lipophile Bindungsstelle

(Beispiel hier ist Glibenclamid)

27
Q

Wodurch unterscheiden sich Sulfonylharnstoffe und Glinide?

A

Sulfonylharnstoffe binden im cytosolischen Teil an den KATP-Kanal

Glinide binden am extrazellulären Teil des KATP-Kanal

28
Q

Was sind die häufigsten eingesetzten Sulfonylharnstoff Derivate?

Wirkdauer?

Was lässt sich über Gliquidon sagen?

A

Glibenclamid und Glimepirid am häufigsten eingesetzt

Wirkdauer 10-24 h

Gliquidon kürzere Wirkdauer

29
Q

Was ist die gefährlichste Nebenwirkung beim Einsatz von Sulfonylharnstoff Derivaten?

Was können Sulfonylharnstoffe noch bewirken?

A

Hypoglykämie

Insulinfreisetzung verstärkt -> Mehr Glucose in Zellen aufgenommen -> Gewicht zugenommen

30
Q

Wo greifen Glinide an (Target)?

Was sind die beiden pharmakologischen Gruppen die eingesetzt werden?

A

Target: KATP-Kanal (Rezeptor: SUR1), binden extrazellulär!

Benzoesäure-Derivat

D-Phenylalanin-Derivat

31
Q

Wodurch unterscheiden sich Glinide von Sulfonylharnstoffderivaten?

A

Glinide haben höhere Selektivität für KATP-Kanal

  • > Rascher Wirkungseintritt
  • > Kurze Wirkungsdauer
32
Q

Wann müssen Glinide abgesetzt werden?

Welche unerwünschte Nebenwirkung ist bei Gliniden möglich?

-> Was muss man deshalb im Auge behalten?

A

Fieber und vor Operationen

Können wie Sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen

-> Blutfettwerte beobachten

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