Antimetabolite Flashcards
Was versteht man bei Zytostatika unter Antimetaboliten?
Falsche Bausteine, die DNA und RNA Synthese hemmen
Warum sind Antimetabolite gegen Krebs nützlich?
Wirken besonders gegen Krebszellen und weniger auf gesunde Zellen
In welcher Phase wirken Antimetabolite?
S-Phase (Sind schließlich falsche Bausteine der DNA Synthese)
Was sind die drei großen Gruppen der Antimetabolite gegen Krebs?
Folsäureantagonisten
Purinnukleosidanaloga
Pyrimidinnukleosidanaloga
Folsäureantagonist
-> Eines der erfolgreichsten Tumorchemotherapeutika nennen!
Methotrexat
Wie wirkt Methotrexat?
Ist im Vergleich zum natürlichen Substrat (Dihydrofolat) modifiziert und bindet viel fester an katalytisches Zentrum der Dihydrofolat-Reduktase
Hemmt auch die Thymidilat-Synthase (Macht aus dUMP das dTMP)
Was ist der wichtige Unterschied zwischen Methotrexat und anderen Dihydrofolatreduktase Inhibitoren wie zum Beispiel Trimetoprim?
Hemmt Dihydrofolatreduktase jeder Spezies!
Wie gelangt Methotrexat in die Zelle?
Aktive Aufnahme über Transporter:
Folatrezeptor
Und Transporter für reduzierte Folsäure (!)
Was passiert mit Methotrexat, nachdem es in die Zelle aufgenommen wurde?
-> Warum ist das wichtig?
Polyglutamat Reste anheften -> Modifiziertes Methotrexat
Kann dann die Zelle nur noch schlecht verlassen und akkumuliert um seine Wirkung auszuüben
Was macht die Thymidilat-Synthase?
-> Wie kann man sie hemmen?
Macht aus dUMP das dTMP (Überträgt also eine C1 Gruppe)
Hemmung durch Methotrexat
Folsäure ist ein C1-Donor
- > Wie läuft dies ab? (Enzyme?)
- > Beginne von Folsäure
Folsäure mit Folsäure-Reduktase zu Dihydrofolsäure
Dihydrofolsäure mit Dihydrofolat-Reduktase zu Tetrahydrofolsäure
Tetrahydrofolsäure wird zu Methylen-Tetrahydrofolat
-> Methylen-Tetrahydrofolat kann dann eine C1-Gruppe übertragen
(Zum Beispiel durch die Thymidilat-Synthase)
Wie kann es bei Methotrexat zu Resistenzen kommen?
Die Transporter werden herunter reguliert
Die Affinität zur DHF-Reduktase sinkt
Es kommt weniger zur Polyglutamat-Bildung von Methotrexat
Wie wird Methotrexat in den Körper aufgenommen?
Niedrige Konzentration: Oral
Hohe Konzentration: Intravenös
Was ist das Problem bei Methotrexat?
Methotrexat Polyglutamate können in Zellen der Niere und Leber über Wochen bis Monate bleiben
- > Anreicherung Methotrexat
- > Nephrotoxisch!
Was macht man um die gesunden Zellen im Körper bei Methotrexat Gabe zu “retten”?
Man gibt ca. 24h nach Methotrexat Gabe Leukovorin/Folsäure, damit gesunde Zellen versorgt werden können
