variante classica lh Flashcards
caratteristiche fondamentali
- Piccole cellule mononucleate, cellule di hodgkin
- Cellule multinucleate, cellule di reed sternberg,
QUANDO E’ POSSIBILE DIAGNOSI
- Quando cellule di reed sternberg sono presenti in contesto di cellule in contesto di elementi non neoplastici con linfociti, granulociti, neutrofili, eosinofili, plasmacellule, istiociti, fibroblasti
EPIDEMIOLOGIA
- 20 30 % di tutti i linfomi,
- 95% di tutti i lh,
- presentazione bimodale con picco intorno ai 15 40 aa +
- lieve prevalenza nel sesso maschile
CLASSIFICAZIONE EPIDEMIOLOGICA LH CLASSICO
Su base epidemiologica vengono individuate tre forme:
1. FORMA INFANTILE (<14 anni), più frequente nei paesi in via di sviluppo
2. FORMA GIOVANILE (15-40 ANNI), più frequente nei paesi sviluppati
3. FORMA ADULTA (>50 ANNI), senza particolare distribuzione geografica
eziologia
- correlazione con ebv, pz con pregressa infezione hanno il rischio di contrarre il lh aumentato da due a quattro voltre
- pz con lh hanno frequentemente titoli anticorpali elevati contro ebv
- correlazione con ebv particolarmente elevata in alcune aree geografiche come il perù
- aumentata incidenza in pz hiv +
fattori che suggeriscono eziologia infettiva,
L’infiltrato cellulare misto, casi di cluster familiari, cellule inusuali molto grandi e la chiara evidenza di disfunzione immunologica suggeriscono un’eziologia infettiva associata o meno a predisposizione ereditaria.
Il Linfoma di Hodgkin è correlabile in alcuni casi a virus, in particolare EBV (si ritrova all’interno delle cellule di Reed Sternberg nel 30% dei casi) e HIV, a deficit immunitario, anche indipendentemente da un’infezione da HIV, e non di rado si identificano aggregazioni familiari che fanno ipotizzare la presenza di una predisposizione genetica (esiste una certa concordanza tra
gemelli omozigoti).
Esiste una certa predisposizione con cluster familiare e geografico e spesso i pazienti affetti hanno una storia di mononucleosi. Infatti, tra i fattori eziologici riconosciuti ci sono EBV, che in alcune aree geografiche raggiunge il 100%, e il deficit immunitario, riscontrato in molti pazienti affetti. A volte il LH classico si associa a Sarcoma di Kaposi mentre non è stato dimostrato un ruolo da parte di altri virus.
STORIA NATURALE E PRESENTAZIONE CLINICA
- 90% presentazioni rappresentate da tumefazioni linfonodali
- Nella maggioranza dei casi si manifesta con interessamento di una o due stazioni linfonodali superficiali sopradiaframmatica
- La malattia progredisce poi in maniera non casuale ma interessa linfonodi contigui,
SEDI PIU’ INTERESSATE
- Linfonodi laterocervicali
- Mediastino, soprattutto in forma scleronodulare
- L’interessamento dei linfonodi aortici e celiaci ha elevata possibilità di essere seguita da interessamento della milza, con un ulteriore progressiva compromissione del fegato e del midollo osseo,
- Milza interessata nel 20% casi
- In alcuni pz la malattia esordisce con un interessamento del mediastino anteriore
A CHE COSA SI ACCOMPAGNA INTERESSAMENTO MILZA
, maggior rischio di disseminazione extralinfonodale,
SEDI MENO FREQUENTEMENTE INTERESSATE
- Ascellare
- Inguinale
- Lomboaortica,
- Midollo 5%
- Tonsille palatine,
- Anello waldeyer,
- Linfonodi mesenterici
- Ln ipogastrici,
- Ln poplitei,
- Ln epitrocleari
DI CHE COSA E’ ESPTRESSIONE LOCALIZZAZIONE IN ORGANI VISCERALI E CUTE,
- Interessamento per contiguità dei ln vicini o manifestazione di malattia avanzata
INCIDENZA SINTOMI COSTITUZIONALI,
- 40% dei pz,
A CHE COSA POSSONO ESSERE ASSOCIATI SINTOMI COSTITUZIONALI,
- Prurito generalizzato,
- Raramente dolore in sede linfonodale dopo assunzione alcol
- Difetto immunità cellulare o più raramente documentato da linfocitopenia, o da deficit linfonodale,
- Maggiore suscettibilità ad infezioni virali, fungine o batterici
MORFOLOGIA
Morfologia. Macroscopicamente, i LINFONODI si presentano del diamentro di 2-3 cm, di aspetto carnoso e di consistenza soffice (o sostenuta, nella variante a sclerosi nodulare contestualmente al grado di fibrosi). Quando la MILZA è interessata, questa può essere aumentata o meno di dimensioni in rapporto all’infiltrazione neoplastica, che si presenta al taglio come piccole aree nodulari biancastre del diametro di qualche millimetro (quando disseminano in tutto l’organo parliamo di distribuzione miliariforme), talvolta confluenti in un area nodulare di maggiori dimensioni, o come noduli del diametro di 1-2 cm; altre volte la massa neoplastica può presentarsi come un unico nodulo biancastro del diametro di qualche centimetro. Le formazioni linfomatose possono anche apparire sulla superficie capsulare della milza. Quando la malattia interessa il FEGATO, anche in questo caso si presenta sottoforma di aree nodulari biancastre, con maggiore localizzazione a livello delle regioni portali.
Soprattutto per quanto riguarda la v a r i a n t e a s c l e r o s i n o d u l a r e , macroscopicamente un LH classico è indistinguibile da un Linfoma non- Hodgkin follicolare (in foto): aspetto a carne di pesce, interessamento della capsula che talora viene anche superata, tendenza a formare noduli biancastri apprezzabili a livello macroscopico, presenza di bande di
tessuto collagene che sepimentano il tessuto linfatico
MORFOLOGIA LINFONODI ASPORTATI A FINE DIAGNOSTICO, LH, SINTESI
- Linfonodi asportati a scopo diagnostico generalmente hanno diametro di 2 3 c,
- Di aspetto carnoso
- ## Consistenza soffice o sostenuta sulla base della fibrosi presente, sono più duri in variante nodulare,
ASPETTO AL TAGLIO LINFONODI ASPORTATI A FINE DIAGNOSTICO,
- Aspetto carnoso,
- Si può notare una certa nodularità
MORFOLOGIA MILZA, SINTESI
- Dimensioni normali o aumentate, sulla base dell’entità neoplastica,
- Se localizzazione neoplastica iniziale, focolaio identificabile come area piccola biancastra,
- Diametro di piccoli mm, risalta su colore rosso della milza
- Possono essere presenti in condizioni conclamate noduli biancastri vistosi, contorni lobulati, distribuzione miliariforme,
- Noduli possono comparire anche su superficie capsulare della milza
QUADRO MICROSCOPICO,
Microscopicamente, elemento caratteristico del LH è la presenza di particolari cellule mononucleate (cellule di Hodgkin) e di cellule multinucleate (cellule di Reed-Sternberg) con particolari caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche. Sono cellule di grandi dimensioni, con abbondante citoplasma acidofilo (talora basofilo) e nucleo bi- o plurilobato, tondeggiante, con membrana ben evidente, e nucleoli eosinofili prominenti circondati da un caratteristico alone chiaro. Quando caratterizzate da aspetti regressivi, come maggiore eosinofilia, contrazione del citoplasma e nucleo picnotico, vengono definite mummificate.
Dal punto di vista microscopico, trattandosi di neoplasia maligna la struttura del linfonodo è completamente sovvertita, si evidenziano zone nodulari diffuse con presenza di cellule di RS frammiste ad una popolazione di elementi reattivi di accompagnamento: questo è il quadro che caratterizza e si ritrova in tutte le varianti della forma classica.
Le cellule di Hodgkin o le cellule lacunari sono talvolta di difficile identificazione: le cellule neoplastiche rappresentano dallo 0,1% fino al 10% della totalità di cellule presenti nel linfonodo, e devono essere ricercate con grande attenzione ed anche tramite l’ausilio dell’immunoistochimica. Se per la diagnosi è necessario essere selettivi ed identificare con precisione le caratteristiche morfologiche delle cellule di RS, si è un po’ più permissivi quando si valuta il midollo osseo, dato che non sempre in questa sede la cellula neoplastica di RS presenta la morfologia tipica: si considera indicativa di infiltrazione da Linfoma di Hodgkin la presenza di cellule anche mononucleate e atipiche ma positive per CD30.
Nel complesso, il linfonodo mostra uno stravolgimento dell’architettura che può essere localizzato o diffuso in rapporto a quanto sia progredita la malattia in quella sede linfonodale, con le cellule neoplastiche che rappresentano una minoranza (soprattutto nelle sedi extralinfonodali) e sono accompagnate da cellule di tipo infiammatorio numericamente prevalenti. Queste cellule, a carattere reattivo, sono rappresentate da linfociti, granulociti, istiociti, plasmacellule e fibroblasti.
L’indentificazione delle cellule neolastiche di Hodgkin/Reed-Sternberg nel complesso di un infiltrato infiammatorio cos costituito rappresenta un criterio diagnostico essenziale. Rappresenta la sola cellula neoplastica che caratterizza il Linfoma di Hodgkin, capace di produrre molte sostanze tra cui citochine (IL-5, IL-10, IL-13, M-CSF), chemochine e immunomodulatori
(galectina 1) che determinano un accumulo di elementi reattivi, soprattutto linfociti T, i quali a loro volta sono in grado di produrre fattori che stimolano la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule di RS.
[Approfondimento dalle slides: Linfociti T ed eosinofili esprimono ligandi per i CD30 e CD40 sulla superficie delle cellule di RS che attivano NF-KB. Alcuni prodotti delle cellule di RS danno uno stato di immunodeficienza danneggiando i T helper e citotossici e aumentano la formazione di cellule regolatrici. Le cellule di RS sono aneuploidi e possiedono aberrazioni cromosomiche clonali. Vi è aumento del numero del protoncogene REL sul cromosoma 2.]
Le cellule di RS sono cellule giganti (circa 45 micron, un linfocita normale è 5-7 micron), il nucleo può essere singolo multilobato ma per definizione perché sia diagnostica questa deve possedere almeno 2 nuclei, cioè essere multinucleata; il nucleolo è molto ben evidente e il citoplasma abbondante.
- Struttura linfonodale sovvertita anche non completamente
POSTULATO DIAGNOSTICO NECESSARIO
presenza cellule di sternberg, non sufficiente per diagnosi, deve essere presente anche un background infiammatorio, da fare diagnosi differenziale con mononucleosi
CARATTERISTICHE CC DI STERNBERG
- Cellula di grandi dimensioni,
- Diametro di 20 50 nm
- Citoplasma abbondante acidofilo,
- Talora citoplasma debolmente basofilo o di nucleo con almeno 2 lobi o plurilobato,
- Se presenti 2 nuclei, ben tondeggianti
- Nucleoli intensamente eosinofili, spesso circondati da alone chiaro,
CELLULE DI HODGKIN, CARATTERISTICHE
- Cellule simili ma mononucleate
- Cellule plurilobate o multinucleate
CELLULE DI ACCOMPAGNAMENTO DELLE CELLULE DI HRS,
- Componente cellulare prevalente
- La loro presenza è elemento essenziale per la diagnosi
- Linfociti
- Granulociti eosinofili, di numero molto variabili
- Istiociti
- plasmacellule
- istiociti molto variabili in numero
- talora istiociti riuniti in aggregati
- plasmacellule irregolarmente distribuite
- localizzazioni extralinfonodali rappresentati da infiltrato linfonodale reattivo
- in midollo osseo localizzazione rappresentato perlopiù da aree isolate di sostituzione
VARIANTI POSSIBILE CC DI STERNBERG
- mononucleate: singolo nucleo e nucleolo prominente, definite cellule di Hodgkin, che però non sono diagnostiche
- lacunari: particolarmente importanti poiché diagnostiche, chiamate così perché i nuclei ripiegati e multilobati sono immersi in uno spazio otticamente vuoto, con citoplasma chiaro e abbondante
- mummificate: espressione di apoptosi, assumono l’aspetto di una massa omogenea ipercromica in cui si perde la distinzione tra nucleo e citoplasma
- linfoistiocitiche (LH, ora LP=lymphocyte predominant): caratteristiche del Linfoma a predominanza linfocitaria, hanno nuclei dal profilo irregolare definiti polipoidi e per questo son chiamate cellule pop-corn, nucleoli non appariscenti, citoplasma moderatamente abbondante.
IMMUNOFENOTIPO,
CC DI H E REED STERNBERG
- CD30, CD15 +
- CD45-
- In alcuni casi possono esprimere uno o più marcatori di linea t, usualmente espressione aberrant, riarrangiamento monoclonale dei geni delle immunoglobuline e non dei tcell receptor
- EMA e ALK negative,
Immunofenotipo e biologia molecolare
le cellule H-RS presentano positività per uno o più dei marcatori delle cellule B (CD79a e BSAP) ma negative per CD20 (che invece viene espresso nelle cellule L/H del LHPLn) e presentano riarrangiamento clonale dei geni che codificano per le immunoglobuline (fatto che indica la derivazione delle cellule H-RS dai linfociti B del centro germinativo) ma non esprimono le immunglobuline perché non possiedono il fattore di trascrizione Oct2 e il suo coattivatore BOB.1. L’immunofenotipo caratteristico delle cellule H-R, che permette di distinguerle, è dato dall’espressione di CD30 e CD15 e negatività per CD45. In alcuni casi, le cellule H-RS possono esprimere alcuni marcatori delle cellule T (espressione aberrante). Variabilmente rilevabile in base all’orientamento socio-economico dell’area considerata, la positività per LMP1 che documenta l’infezione delle H-RS da parte di EBV (LP1 possiede potenziale trasformante e attività antiapoptotica, fatto che coinvolgerebbe EBV nella patogenesi del LH). Altra caratteristica è l’attivazione costitutiva di NF-kB nelle cellule H-RS per amplificazione del suo gene codificante o per mutazione con perdita di funzione del suo inibitore. Infine, le cellule H-RS possono esprimere BCL2, considerato fattore prognostico negativo.
PATOBIOLOGIA
In passato si è discusso molto riguardo l’origine della cellula di Reed Sternberg fino a che non è stata sviluppata una tecnica con la quale è possibile isolare una singola cellula vista al microscoio attraverso un raggio laser che è in grado di separarla dal resto delle cellule. Studi di PCR su sequenze di geni che codificano per i recettori antigenici hanno consentito quindi di identificare l’origine in una cellula B alterata, a derivazione dalle cellule B del centro germinativo o post- centro germinativo, scoprendo così che per certi versi anche il Linfoma di Hodgkin è un Linfoma non-Hodgkin a cellule B anche se ha un inquadramento separato per via del differente comportamento. Tali informazioni giustificano la presenza di forme di sovrapposizione o di overlap tra un’entità e l’altra che rendono difficoltosa la diagnosi, anche se piuttosto rare al momento.
Esistono delle differenze molecolari tra le varianti delle cellule di RS che determinano l’espressione di antigeni associati:
- le cellule pop-corn esprimono antigeni B cellulari: CD30- CD45+ CD20+
- le cellule di RS degli altri tipi possono esprimere antigeni associati a linfociti T, B o macrofagi ma in genere non sono recettori antigenici: mostrano riarrangiamenti genici delle cellule di tipo B ovvero mutazioni nel sistema di trascrizione/traslazione che determinano l’assenza del trasporto in superficie dei recettori per l’antigene.
DIAGNOSI
Se per la diagnosi è necessario essere selettivi ed identificare con precisione le caratteristiche morfologiche delle cellule di RS, si è un po’ più permissivi quando si valuta il midollo osseo, dato che non sempre in questa sede la cellula neoplastica di RS presenta la morfologia tipica: si considera indicativa di infiltrazione da Linfoma di Hodgkin la presenza di cellule anche mononucleate e atipiche ma positive per CD30.
Il 98% delle cellule neoplastiche sono cellule B, nel restante 2% è descritta positività per i marker T ed è possibile che tra qualche anno si possano identificare sottovarianti delle forme classiche derivate da B o T.
In passato la prognosi era correlata con la percentuale di linfociti presenti rispetto alla cellula di RS e quindi con il sottotipo di LH classico, mentre oggi è più importante lo stadio: la sopravvivenza totale è stata stimata intorno all’85
PRODUZIONE DI CITOCHINE E DI CHEMOCHINE
- IL2
- IL5
- IL6
- IL7
- IL9
- IL10
- IL13
- TGFB
- TARC Eotassina
TGF BETA, , FUNZIONE LH
Favorisce la sclerosi nodulare, la formazione di granulomi e l’immunosoppressione
interleuchina 5, funzione
eosinofilia, iga, aumento delle igm,
granulocyte colony stimulating factor,
iperplasia mieloide
interleuchina 4, caratteristiche
fattore di crescita autocrino per le cellule di reed sternberg, proliferazione dei linfociti b, attivazione dei macrofagi,
tnf alfa, tnf beta, linfotossine, funzione,
Proliferazione dei linfociti t , richiamo neutrofili ed eosinofili, attivazione dei macrofagi, prolif fibroblasti, attivazione endoteli, sintesi di prostaglandine
interferone gamma, funzione, in lh
febbre, brividi, reclutamento di linfociti e monociti
interleuchina 6, sintomi
sintomi b
interleuchina b, caratteristiche
reclutamento ed attivazione dei neutrofili,
CD40L funzione,
previene apoptosi delle cellule hr s , stimola interazione con cc t,
INTERLEUCHINA 13, FUNZIONI
fattore di crescita autocrino per le cellule hr s , induzione di ige, e di igg, differenziazione delle cellule th2, stimolazione fibroblasti
cd30l, FUNZIONE,
fattore di crescita e di attivazione paracrino per le cellule hr s
clinica, lh classica
Il LHc si manifesta nella stragrande maggioranza dei casi (90-95%) come una TUMEFAZIONE LINFONODALE INDOLENTE, che si sviluppa lentamente, localizzata in fase iniziale nel 75% dei casi ai linfonodi latero-cervicali. Molto comune anche l’interessamento dei linfonodi mediastici (come prima sede soprattutto nella forma a sclerosi nodulare), meno frequentemente, come prima sede di interessamento possiamo avere i linfonodi ascellari, quelli inguinali e i lombo-aortici. Nel 20% dei casi abbiamo interessamento della milza (che rappresenta un fattore di rischio per la disseminazione exralinfonodale), nel 5% dei casi l’interessamento del midollo osseo. Raramente possiamo avere interessamento delle tonsille, dell’anello di Waldeyer e dei linfonodi mesenterici, ipogastrici, poplitei ed epitrocleari.
Nel 40% dei casi, man mano che la patologia progredisce, possiamo avere sintomi costituzionali come febbre, malessere generale e calo ponderale, non raramente associati a prurito intenso e diffuso. Inoltre, quando la tumefazione linfonodale diviene importante possiamo avere sintomatologia da compressione (es. sindrome mediastinica nel caso di interessamento dei linfonodi del mediastino). Infine, per la comparsa di deficit quantitativi o funzionali dei linfociti T, possiamo avere un aumentato rischio di contrarre infezioni (fasi molto avanzate di malattia).
- Pz possono essere asintomatici
- Sintomi quali dimagramento ,
- Febbricola, sudorazioni notturne,
- Prurito
decorso clinico e prognosi , elementi condizionanti
- Stadio clinico
- Presenza di sintomi sistemici,
- Marcatori biologici
- Lmpl,
- Cd20
- Bax
- Bcl2, prognosticamente sfavorevole
diagnosi differenziale, lh
Un reperto istologico di cellule di RS deve essere posto in diagnosi differenziale con altri tipi di cellule morfologicamente simili che caratterizzano altre patologie: cellule epiteliali di alcuni carcinomi, cellule dei melanomi, immunoblasti della mononucleosi infettiva (dotate generalmente di nucleo singolo molto grande con nucleolo centrale prominente, ma in alcuni casi sono binucleate e pongono problemi di diagnostica differenziale).
La presenza delle cellule di RS di per sé non è diagnostica: è necessario uno sfondo appropriato, espressione della capacità delle cellule neoplastiche di produrre citochine. Le cellule di RS vengono caratteristicamente circondate da linfociti T che tendono a formare delle rosette.
sopravvivenza, lh
migliorata tramite di protocolli di chemioradioterapia
- Sopravvivenza a 5 aa varia dal 80 95%
effetti collaterali terapia lh
- Alterazioni ormonali,
- Amenorrea,
- Immunosoppressione,
- Infezioni virali
- Fibrosi polmonari
- Danno miocardico, sterilità
- Infezioni microscopiche
- Problemi psicosociali,
