dmI Flashcards
DEFINIZIONE DIABETE MELLITO
patologia autoimmune
EPIDEMIOLOGIA
5 10% dei casi di diabete
- I soggetti con diabete di tipo 1 normalmente hanno meno di 20 aa, alla diangosi
- L’incidenza varia molto a seconda della popolazione in cui si sviluppa,
- Compare in genere durante l’infanzia, diventa evidente con pubertà e progredisce con l’età adulta.
TIPI DI DIABETE DI TIPO I
- IA Distruzione su base autoimmune delle cellule del pancreas producenti insulina
IB a causa indeterminata
PATOGENESI DIABETE DI TIPO I
patogenesi multifattoriale determinata dall’interazione tra fattori genetici predisponente ed ambiente ambientale predisponente. Infatti, secondo la teoria patogenetica più accreditata, lo sviluppo della forma immune IA prevede una predisposizione genetica ed un fattore scatenante ambientale
FATTORI COINVOLTI IN PATOGENESI DI DIABETE DI TIPOI
- Genetici
- Ambientali
FATTORI GENETICI COINVOLTI IN DMI
La suscettibilità genica è largamente ereditaria, si associa prevalentemente all’assetto genico dei loci per gli antigeni di istocompatibilità HLA. Il 90 95% dei pazienti con DMI presenta un aplotipo HLA DR3, HLA DR4 o entrambi,
LOCI DI SUSCETTIBILITA’ GENETICA MULTIPLI, DMI
- Più di 30 loci di sensibilità genica, prevalentemente cluster HLA su cromosoma 6p21, cluster HLA contribuisce a circa il 50% delle forme
FATTORI AMBIENTALI DMI
- Infezioni virali,tra i virus sospettati di essere coinvolti rosolia, coxsackie, rosolia, enterovirus. Alcuni studi suggerirebbero che i virus possano condividere alcuni epitopi con gli antigeni dell’insula e che la risposta immunitaria diretta verso il virus possa determinare cross reattività e distruzione dei tessuti dell’insulina,
- Tossine ambientali, per esempio nitrosammine
- Allergeni alimentari, precoce esposizione a proteine del latte
EVENTO SCATENANTE DMI
- Delezione clonale difettosa delle cellule autoreattive del timo o difetti funzionali delle cellule t regolatorie, resistenza cellule t effettrici alla soppressione da parte delle cellule t regolatorie,
- Le cellule autoreattive sopravvivono alla selezione,
- Perdita tolleranza autoimmunitaria verso antigeni insula,
- Attacco cellulo mediato di tipo t, verso insulae, danno a cellule beta,
- Produzione citochine interferone gamma e tnf,
- Si determina infiammazione delle insulae, insulite,
- Risposta umorale di tipo beta con produzione anticorpi contro antigeni self insulari, non è chiara importanza clinica anticorpi
- La distruzione continua e massiva delle cellule beta porta a perdita risposta al test da carico del glucosio
- Esordio spesso improvviso, lungo periodo di latenza,
- Manifestazione di diabete clinico
- Deficit assoluto di insulina con anormale metabolismo del glucosio, esita in iperglicemia
- La carenza dell’azione anabolizzante dell’insulina porta a riduzione generalizzata della sintesi proteica ed aumento lipolisi
TIPI ANTICORPI ED IMPORTANZA CLINICA ASSOCIATA DMI
- Ab contro insulina
- Contro enzimi delle cellule b
- Anticorpi contro acido glutammico decarbossilasi,
- Costituiscono importante indice di malattia, e sono individuabili nel sangue con metodi immunologici specifici
- Presenza di anticorpi può precedere anche di anni lo sviluppo del diabete,
- Presenza di ab senza malattia nel sangue indica un’importante probabilità di progressione
CLINICA DMI
si ha un esordio spesso improvviso, con un lungo periodo di latenza tra l’inizio del processo e la comparsa della malattia, durante il quale avviene progressiva perdita delle riserve di insulina. , iperglicemia e chetosi, appaiono dopo che più del 90% delle riserve è stato distrutto,
ASSOCIAZIONI CLINICHE ALTRE PATOLOGIE DMI
- Tiroidite di Hashimoto,
- Graves
- Celiachia
- Miastenia
- Vitiligine
MORFOLOGIA DMI , MACRO
Normalmente diabete non è evidente sul pancreas a livello macroscopico, ma nelle fasi avanzate della patologia appare atrofico
MICRO DMI
- Grave riduzione del numero e delle dimensioni delle isole pancreatiche
- Al microscopio elettronico sono osservabili nelle cellule b, ridotte in numero, una riduzione dei granuli secretori
- Le cellule a, d, pp non normotrofiche e ricche in granuli secretori, differentemente da quanto avviene nelle cellule beta
- Insulite, alterazioni specifiche del diabete di tipo IA, infiammazione con distribuzione irregolare nel pancreas caratterizzata da infiltrato flogistico mononucleato all’interno delle insulae, infiltrato composto da linfociti t cd8 e cd4+, prevalentemente cd8+, linfociti b e macrofagi,
- Flogosi con il tempo esita in fibrosi delle insulae, con il tempo può coinvolgere anche il pancreas esocrino
- Genesi fibrosi del pancreas esocrino è dovuta a complicanze di tipo circolatorio piuttosto che a fibrosi di tipo riparativo
COSA COMPORTA IPERGLICEMIA
1 AUMENTATA GLICOSILAZIONE NON ENZIMATICA DELLE PROTEINE, con accumulo di prodotti irreversibili di glicosilazione avanzata, in particolare nelle pareti dei vasi, alterando la matrice e favorendo l’accumulo di prodotti nella matrice stessa, alterandone la struttura e favorendone la precipitazione di colesterolo a livello intimale, aumentando la possibilità di sviluppo aterosclerosi,
AG si legano a recettori specifici presenti su cellule infiammatorie, macrofagi e cellule t , cellule endoteliali e muscolatura liscia con produzione citochine.
- Rilascio di citochine, TGF beta determina un aumento della deposizione dei componenti ECM,
- Invece il fattore di crescita endoteliale VEGF, determina neoangiogenesi, coinvolta asua volta retinopatia diabetica
- Le cellule endoteliali sono preda degli effetti dei ROS, determinate da maggiore ossidazione delle proteine e produzione specie reattive dell’ossigeno,
- Inoltre le citochine inducono aumento attività procoagulante nei macrofagi, aumento di proliferazione matrice cellule endoteliali, sintesi ecm
- Age possono inoltre legare direttamente componenti ecm riducendo l’elasticità dei vasi , predisponendoli a lesioni ed aumentandone la permeabilità-
3 ALTERAZIONE VIA POLIOLI,
- In alcuni tessuti, che non necessitano insulina per il trasporto intracellulare del glucosio, come il tessuto nervoso, vasi sanguigni e rene.
- L’iperglicemia determina aumento glucosio intracellulare con incremento del sorbitolo, causando danno osmotico e rigonfiamento cellulare,
- Aumento stress ossidativo
4 ATTIVAZIONE PROTEIN CHINASI C, PKC,
- Aumentata proliferazione dei capillari
- Ipercontrattilità, aumento permeabilità del microcircolo,
- Ridotta fibrinolisi, per inibizione dell’attivazione del plasminogeno
