lh Flashcards
DEFINIZIONE
Per linfoma di H si intende un insieme di tumori del sistema linfatico con caratteriste comuni, una proliferazione maligna localizzata o disseminata di cellule del sistema linforeticolare.
epidemiologia
- 0,7% delle neoplasie negli Stati Uniti, con circa 8.000 nuovi casi ogni anno.
- colpisce prevalentemente età giovanile,
- 30% di tutti i linfomi
- distribuzione geografica variabile
- età media alla diagnosi è di 32 anni.
- tra le neoplasie più frequenti nei giovani adulti e negli adolescenti,
- insorge anche negli anziani.
caratteristiche principali
- Caratteristico interessamento linfonodale: origina prevalentemente dai laterocervicali e si diffonde progressivamente in quelli contigui, ovvero prima nei sovraclaveari e poi negli ascellari.
- Tendenza alla formazione di noduli neoplastici: i questo caso si tratta della milza, a livello macroscopico si evidenziano noduli granulomatosi biancastri che modificano il normale colore rossiccio, caratteristici di tutti i linfomi e da cui deriva la terminologia Linfogranuloma.
patogenesi
- La presenza di riarrangiamenti clonali del bcr ha consentito di classificare le cc RS come cellule B del centro germinativo o post centro germinativo,
- Non esprimento un BCR che possa favorire la loro selezione positiva, infatti, le cc RS dovrebbero andare incontro ad apoptosi,
- E’ stato quindi ipotizzato che il meccanismo patogenetico alla base del lh agisca bloccando l’apoptosi e favorendo sopravvivenza delle cellule,
- Studi dimostrano che il fattore nf kb, attivato da fattori non chiariti totalmente, abbia un ruolo centrale nella patogenesi, in quanto una serie di mutazioni genetiche a monte provocherebbe la traslocazione di nfkb nel nucleo della cellula, dove la proteina attiverebbe la trascrizione di una serie di geni bersaglio coinvolti nel controllo del ciclo cellulare, apoptosi e proliferazione
da che cosa dovrebbe essere scatenata attivazione nfkb
Fattore non ancora completamente chiarito ma EBV è presente nelle cc RS nel 50% dei casi di LH classico ed in oltre il 95% dei LH in pz HIV+.
- CC infettate da ebv producono proteine virali che potrebbero agire bloccando i meccanismi di apoptosi attraverso attivazione di nfkb,
sottotipi istologici di hodgkin
- LH comprendono due entità clinico patologiche distinte.
- Linfoma di hodgkin a prevalenza linfocitaria nodulare
- Linfoma di hodgkin a forma classica,
- Sclerosi nodulare
- Cellularità mista
- Ricca in linfociti
- ## A deplezione linfocitaria
CARATTERISTICHE COMUNI VARIETA’ CLASSICA E A PREVALENZA LINFOCITARIA NODULARE
- Cellule atipiche sono in minoranza della popolazione cellulare della massa linfomatosa
- Cellule neoplastiche di grandi dimensioni sono circondati da una popolazione reattiva di tipo infiammatorio eterogenea
- Malattia in gran parte di localizzazione in sede linfonodale , riscontro malattia in sede extralinfonodale è un evento eccezionale
DIFFERENZA LH E LNH,
- LNH
- LOCALIZZAZIONE
- sedi extranodali
- DIFFUSIONE Diffusione imprevedibile,
- LH
- LOCALIZZAZIONE
- Singolo linfonodo
- catena linfonodale
- DIFFUSIONE
- Diffonde inizialmente ai tessuti linfoidi anatomicamente contigui.
RAGIONI PER LA SEPARAZIONE LH DA LNH
Caratterizzati dalla presenza delle cellule di Reed-Sternberg (cellula gigante binucleata
multinucleolata) che sono imprescindibili ma non diagnostiche, il cui reperto è necessario per la diagnosi
- per poter fare diagnosi è necessaria la presenza di cellule di accompagnamento non neoplastiche prevalentemente di tipo infiammatorio, linfociti, granulociti tra cui molti eosinofili, istiociti e plasmacellule,
- mai leucemico, anche se possono entrare elementi in circolo
- le cellule di reed sternberg derivano dalle cellule b dei centri germinativi o post centri germinativi
- Componente infiammatoria polimorfa reattiva di accompagnamento in genere prevalente
- Insorge sempre in un linfonodo, partenza unifocale, patologia interssa sempre un’unica stazione linfonodale,
- Diffonde in maniera prevedibile sui linfonodi adiacenti, mai distanti o controlaterali
- Non è mai leucemico e ha un quadro clinico caratteristico.
- prognosi molto più favorevole rispetto ai nh, grazie ai trattamenti chemio e radioterapici
peculiarità del linfoma di hodgkin
nel linfoma di Hodgkin le cellule neoplastiche, cellule di Reed Sternberg o cellule di Hodgkin, sono poco rappresentate nella quota totale delle cellule che costituiscono la neoplasia. Questo è determinato dal fatto che le cellule di Reed Sternberg hanno la capacità di produrre numerose citochine e chemochine, attraendo nel tessuto interessato dalla neoplasia moltissime cellule reattive, quali linfociti, macrofagi, eosinofili e plasmacellule,
COME E’ STATA DIMOSTRATA ORIGINE NEOPLASTICA DELLE CELLULE DI REED STERNBERG,
La monoclonalità, la caratteristica che definisce l’origine neoplastica delle cellule di RS, è stata dimostrata attraverso tecniche di immunoistochimica, che hanno dimostrato che
- CC RS hanno BCR riarrangiato, sono ascrivibili a linea cellulare B
- Tutte le cellule presenti hanno lo stesso riarrangiamento, appartengono allo stesso clone,
- Presentavano alcune mutazioni somatiche nei geni IgH, sembrerebbe che siano andate incontro ad un processo di ipermutazione simile a quello che avviene nelle cc B del centro germinativo,
morfologia
- Cellule neoplastiche giganti dette cellule di reed sternberg,
- Cellule rilasciano fattori che inducono accumulo di linfociti reattivi, macrofagi e granulociti
ORIGINE CELLULE DI REED STERNBERG
cellule b dei centri germinativi o post centri germinativi
AZIONE FATTORI CELLULE DI REED STERNBERG,
- Espressione antigene cd30, attivazione, produzione di numerose citochine e fattori di crescita,
- Alcuni fattori di crescita agiscono su cc di RS stesse, sostenendone proliferazione e sopravvivenza,
- Altri fattori possono esercitare un effetto paracrino su linfociti, fibroblasti, su endotelio vascolare,
- Altri ancora possono svolgere un’azione di reclutamento delle cellule infiammatorie nel sito lesionale,
- Questi effetti sono ulteriormente amplificati dalla produzione secondaria di chemochine e di citochine rilasciate dalle cellule stimolata,
- E’ probabile che la tempesta citochinica che ha luogo nel tessuto compromesso sia responsabile dell’aspetto istologico infiammatorio della lesione,
IMPORTANZA DELLA STADIAZIONE DEI LH,
- stadiazione del LH è molto più importante ai fini terapeutici di quanto avvenga nei lnh
- consente di formulare prognosi attendibile
- consente di decidere in maniera corretta la terapia
ANDAMENTO LINFOMA DI HODGKIN
- si sviluppa in maniera molto prevedibile
- conquista seguendo vie linfatiche stazioni linfonodali progressive
- solo in fase avanzata si localizza in sede extralinfonodale
- livelli di progressivo coinvolgimento linfonodale ed extralinfonodale in sedi sopra e sottodiaframmatiche
SINTOMATOLOGIA
- febbre superiore ai 38 c
- abbondante sudorazione notturna
- perdita di peso non spiegabile superiore al 10% del peso corporeo
VARIANTI SULLA BASE DELLA PRESENTAZIONE CLINICA
- Assenza di sintomatologia sistemica, variante a
- Presenza di sintomatologia sistemica, variante b
- Coinvolgimento di una singola sede extralinfonodale, variante e
CHE COSA INDICA VARIANTE B,
- Variante bulky
- Massa linfonodale con diametro superiore a 10 cm,
STADIAZIONE LH SECONDO ANN ARBOR, DIFFUSIONE
Tipico dei linfomi di Hodgkin è la diffusione per via linfatica tra stazioni linfonodali contigue (mentre i linfomi NH diffondono principalmente per via ematica), che vengono colpite in maniera sequenziale, fatto che rende la diffusione dei LH
abbastanza prevedibile e che ha portato alla nascita della stadiazione dei linfomi secondo Ann-Arbor.
- Stadio I , coinvolgimento di una singola stazione linfonodale sopra o sotto il diaframma o di singola struttura linfoide, milza, timo, anello di waldeyer
- Stadio II, coinvolgimento di due o più stazioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma. Il numero delle sedi linfonodali è indicato da suffisso numerico
- Stadio III, coinvolgimento di stazioni linfonodali o strutture linfoidi da entrambi i lati del diaframma
- Stadio III 1, con o senza localizzazioni spleniche e linfonodi ilari, celiaci o portali
- Stadio III 2 , con o senza localizzazioni linfonodi paraortici, iliaci, mesenterici
- Stadio IV, coinvolgimento di stazioni extranodali diverse da quelle designate
terapia
- radio- e chemioterapia in gran parte efficaci
- potenzialmente curabile nella maggior parte dei casi.
SULLA BASE DI CHE COSA E’ STATA FATTA CLASSIFICAZIONE
- il marcatore principale è il CD30, sulla base del quale vengono distinti due gruppi di linfomi
- uno CD30+ chiamato Linfoma di Hodgkin classico (CHL), che comprende le varianti sclerosi nodulare, a cellularità mista, a deplezione linfocitaria della vecchia classificazione ed inoltre il Linfoma ricco in linfociti; tale gruppo è anche CD15+ ma CD45- e CD20-/+ (positivo nel 20-40% dei casi).
- uno CD30- definito Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitica nodulare (NLPLH), che corrisponde al tipo a predominanza linfocitaria, caratterizzato da marcatori CD45+ e CD20+ (marker dei linfomi maturi).
CLASSIFICAZIONE OMS LH,
5 Sottotipi,
1.Sclerosi nodulare
2 Cellularità mista
3 Ricco in linfociti (lymphocyte rich)
4 Deplezione linfocitaria
5 Prevalenza linfocitaria
ISTOLOGIA IN SOTTOTIPI
sclerosi nodulare, cellularità mista, ricco in linfociti e deplezione linfocitaria le cellule di Reed- Sternberg hanno un analogo immunofenotipo.
- sclerosi nodulare, cellularità mista, ricco in linfociti e deplezione linfocitaria spesso accorpati insieme come forme classiche di LH.
- Nel LH a prevalenza linfocitaria, le cellule di Reed-Sternberg hanno un caratteristico
immunofenotipo B cellulare, distinto da quello dei sottotipi classici di LH.
diagnosi, criteri
- Identificazione delle cellule di reed sternberg in contesto appropriato è essenziale per la diagnosi
- Cellule di reed strenberg si instaurano in contesto di cellule infiammatorie
CARATTERISTICHE CELLULE DI REED STEMBERG
grandi (>45 um di diametro)
- nuclei multipli
- singolo nucleo multilobato,
- ciascun nucleo presenta un ampio nucleolo, simile a un’inclusione, delle dimensioni di un piccolo linfocita (5-7 mm di diametro)
- citoplasma abbondante.
- .’
Segnali proposti per la mediazione del “cross-ta/k” tra cellule di Reed-Sternberg e cellule normali
-
VARIANTI CELLULE DI REED STENBERG.
- Varianti mononucleate
- Cellule con un singolo nucleo con un ampio nucleolo simile a un’inclusione
- cellule lacunari (osservate nel sottotipo sclerosi nodulare di LH) hanno nuclei ripiegati o multilobati e abbondante citoplasma chiaro che viene spesso danneggiato durante il taglio delle sezioni, lasciando il nucleo in una zona vuota (appunto, una lacuna)
- varianti linfoistiocitiche (cellule L&H) con nuclei polipoidi, nucleoli non appariscenti e citoplasma moderatamente abbondante sono caratteristiche del sottotipo a prevalenza linfocitaria
DESTINO CELLULE DI REED STRENBERG
- Nelle forme classiche di LH, le cellule di Reed-Sternberg vanno incontro a una forma particolare di morte cellulare in cui la cellula si rimpicciolisce e diventa picnotica, un processo descritto come “mummificazione’.’
DIAGNOSI DIFFERENZIALE LH CRITERI
- Presenza di cellule simili a quelle di Reed-Sternberg,
- mononucleosi infettiva,
- LNH a grandi cellule
- varie neoplasie non linfoidi.
- Le cellule di reed strenberg hanno caratteristico profilo immunoistochimico
MARKERS IMMUNOISTOCHIMICI CC RS,
- Non esprimono antigeni caratteristici della linea b, come il cd79 ed il cd20,
- Ma esprimono antigene di attivazione cd30, cosa che ha consentito di identificare nelle cellule RS grandi cellule attivate con intensa produzione di citochine,
- Linfoma di H classico, cc neoplastiche positive per CD30, negative per cd20 e cd79
- Linfoma di H a predominanza linfocitaria di tipo nodulare, cc neoplastiche negative per CD30, positive per cd20 e cd79
- ANTIGENE CD30 è un MARCATORE DI ATTIVAZIONE CELLULARE delle cc RS, linfociti t e b attivati, d’accordo con la produzione di citochine e fattori di crescita che hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi delle lesioni,
