morbo di crohn Flashcards
definizione
una malattia infiammatoria cronica del tratto gastrointestinale, malattia idiopatica infiammatoria, cronica, ulcerocostrittiva caratterizzata da netta delimitazione, interessamento transmurale e presenza di granulomi, che interessa sia il piccolo intestino, con ileite terminale, che il grosso intestino o ambedue i tratti intestinali, con una flogosi transmurale che può causare ulcerazione della mucosa, fistole e stenosi del tratto intestinale interessato,
EPIDEMIOLOGIA
un’incidenza maggiore nei paesi sviluppati, interessa maggiormente la razza bianca e può colpire a tutte le età, con un 1° picco a 20-40 anni ed un 2° picco a 60-70 anni. Difficile
* F > M
* Esordio giovanile (10-30 aa)
* Paesi Sviluppati > Paesi in Via di Sviluppo
valutare la vera frequenza data la inaccuratezza della diagnosi;
- 3.1 to 20.2/per 100,000 per anno
- tendenza all’aumento In GB 26/ 56 100.000
* Età’: 2 picchi, 15-40, 60-70 ma anche bambini
* Sesso: M : F = 5 : 4
* Razza: bianchi 3-4 volte più dei non bianchi
* USA: Ebrei più’ dei non Ebrei
* Ambiente: USA, GB, Scandinavia > di JPN, URSS,
Sud America rara in Medio Oriente, Africa
eziologia e patogenesi
eziologia sconosciuta e patogenesi multifattoriale.
La patogenesi del Crohn è multifattoriale e comprende fattori genetici, fattori immunitari e fattori ambientali (fumo di sigaretta, l’uso di contracettivi orali e le diete ipercaloriche). * Nei paesi in via di sviluppo aumento graduale di incidenza (Africa, Sud America, Asia) forse legato ad una migliorata igiene alimentare quale migliore conservazione alimentare, riduzione della contaminazione dei cibi e alle variazioni del microbioma intestinale
* Questi elementi determinerebbero uno sviluppo inadeguato dei processi regolatori che limitano e risposte immunitarie della mucosa che consentirebbe ad alcuni microorganismi associati alla mucosa di scatenare una infiammazione cronica e persistente negli ospiti suscettibili
* La osservazione che le infezioni da elminti, endemiche nei paesi con bassa incidenza di IBD, possa prevenire lo sviluppo delle IBD in modelli animali e persino ridurre la patologia in alcuni pazienti dà sostegno a questa idea
* Riduzione delle infezioni intestinali determinerebbe un difetto nel sistema di regolazione delle risposte immuni nella mucosa intestinale consentendo a patogeni che normalmente determinano una malattia autolimitantesi di scatenare risposte immuni e malattie infiammatorie croniche in ospiti suscettibili
I fattori genetici sono suffragati dagli studi che evidenziano la presenza di un’aggregazione familiare ed etnica della malattia.
Probabili locus di suscettibilità per il morbo di Crohn, IBD1, IBD5.
IBD5 si associa ad una malattia di Crohn a localizzazione perianale e alla più giovane età di insorgenza della malattia.
Nel locus IBD1 è stato recentemente individuato un gene di suscettibilità chiamato NOD2 CARD 15, che appartiene alla famiglia di geni regolatori dell’apoptosi,
La mutazione di CARD 15 è associata alle forme di Crohn ileale di tipo fibrostenosante e ad insorgenza precoce, ma non alle forme di Crohn con localizzazione al grosso intestino.
Il ruolo del gene CARD 15 sembra essere quello di partecipare alla regolazione della risposta immunitaria locale alla flora batterica intestinale , esso è espresso normalmente a bassi livelli dai monociti, mentre risulta iperespesso nelle cellule epiteliali e nei monocidi cd68 positivi della mucosa di pz con malattia di Crohn. La mutazione CARD 15 sembra essere responsabile di una diminuita attivazione del fattore nucleare Nf Kb che a sua volta è responsabile di una diminuita capacità dei macrofagi di eliminare i batteri fagocitati. Nelle lesioni della malattia di Crohn sono presenti prevalentemente dei linfociti T CD4+, con fenotipo th1 che producono alte quantità di interferon gamma ed IL2.
La notevole quantità di IL 12 ed IL 18, prodotte dai macrofagi attivati dalle citochine Th1, è responsabile di un automantenimento del ciclo infiammatorio. Inoltre i macrofagi attivati dalle citochine producono notevoli quantità di citochine infiammatorie come IL1, IL6, TNF. Indipendentemente dai possibili meccanismi patogenetici della patologia, sono presenti alti livelli da eucosanoidi, leucotrieni, radicali liberi e citochine, i mediatori aumentano l’attività del processo infiammatorio e la distruzione tissutale, La prolungata attività proinfiammatoria svolta dalla via dipendente dal NF Kb porta all’iperespressione di molecole di adesione a livello degli endoteli vascolari, che richiamano le cellule infiammatorie, in particolare granulociti neutrofili, dal circolo periferico della mucosa.
Le citochine causano ulcerazione della mucosa attraverso il rilascio di metalloproteinasi. In particolare le collagenasi sono presenti ad alti livelli ed attivate a livello extracellulare dai radicali liberi e dalla plasmina, iniziando cosi il processo di digestione del collagene nella lamina propria e nella membrana basale e la lamina propria
fattori ambientali
sembrano giocare un ruolo limitato nel morbo di Crohn, infatti marito e moglie sembrerebbero non avere Crohn. Fa eccezione il fumo che sembra invece essere associato alla malattia di Crohn ma non alla rettocolite ulcerosa.
Diversi agenti batterici sono stati chiamati in causa come responsabili della malattia di Crohn, dai micobatteri atipici allo Pseudomonas. Alcuni autori suggeriscono che la malattia possa essere causata da linfociti t citotossici sensibilizzati verso batteri o antigeni. Al riguardo la ciclosporina, un ottimo inibitore della immunità cellulo mediata ed impiegata per prevenire il rigetto di organi trapiantati, si è dimostrata in grado di migliorare la sintomatologia clinica dei pz di Crohn.
- Disturbo idiopatico
- Eziologia multifattoriale
- Predisposizione genetica
- Componente ambientale
- C o m p o n e n t e i m m u n e m a n o n autoimmunitaria
- La malattia deriva da difetti di interazione tra flora intestinale, individuo, deficienza dell’epitelio della mucosa e risposta immune aberrante
- Sconosciuta
- Gruppo eterogeneo di malattie ?
- Relazione con C.U. ?
- Teorie infettive
- Teorie immunitarie
- Disfunzione dell’epitelio intestinale
- Componente genetica
- Altre: alterazione del microbiota intestinale
fattori di rischio
- Dieta: ricca di grassi e povera di scorie.
- Abitudini sociali, malattia del mondo occidentale. Igiene ?
- Contraccettivi orali
- Fattori psicosomatici, allergie alimentari.
- Fumo ? aumenta il rischio per il Crohn ma lo riduce per la colite ulcerosa
- Zuccheri ?
- Familiarità per IBD;
malattia di crohn, ipotesi infettiva, patogenesi
- Virus : Rotavirus, EB virus, RNA virus
- Batteri : TBC, Yersinia, E.Coli, B. Fragilis ?
- Funghi
- Protozoi
- Sarcoidosi : test di Kveim talora + (?), ma solo intestino
- Malattia di Crohn e TBC
- Micobatteri: assenti
- Mantoux in genere negativa
- No necrosi caseosa
fattori genetici coinvolti in patogenesi
ruolo più importante sembrano averlo i fattori genetici, come dimostrato dalla concordanza in gemelli monozigoti del 50% e dal fatto che la malattia è 13 volte più frequente in persone con parenti affetti da Chron.
- Nello specifico, pare possedere significato particolare la mutazione del gene NOD2,
che sarebbe responsabile di una risposta immunitaria abnorme nei confronti degli antigeni
intestinali, particolarmente verso quelli della flora intestinale.
- Tuttavia, meno del 10% di soggetti con alterazioni del gene NOD2 sviluppa il Crohn e questa mutazione è poco frequente nei pazienti affetti da Crohn in Africa e Asia. Quindi è verosimile che ci siano altri geni e altri fattori coinvolti nell’alterazione delle risposte immunitarie a livello intestinale.
- Importante sembra anche essere la mutazione del gene ATG16L1, responsabile di un allentamento delle tight-junction tra cellule epiteliali intestinali, fatto che facilita il passaggio transepiteliale degli antigeni dal lume intestinale nei confronti dei quali si avrebbe poi una risposta immunitaria aberrante.
implicazione fattori immunitari in patogenesi
Per quanto riguarda il coinvolgimento di fattori immunitari, questo è ancora da chiarire ma l’implicazione sembra però certa, come testimonia l’efficacia della terapia immunosoppressoria che viene attuata contro questa malattia e per via del fatto che la malattia si localizza più frequentemente a livello dell’ileo terminale dove c’è la massima concentrazione di tessuto linfoide a livello intestinale.
malattia di crohn immunità
- No consistente difetto immunologico
- Difetto umorale ?: No difetto primario immunita’ umorale
- Possibile riscontro sierico di autoanticorpi diretti contro antigeni presenti alla superficie delle cellule della mucosa del colon;
- Ab anticolon cross reagiscono con Ab anti Coli;
- Ic circolanti in Crohn: Possibile riscontro
- Difetto cellulo mediato ? :
- Test di Kveim talora positivi
- Linfociti T circolanti normali ma ridotti in numero
- Riduzione numerica linfociti T suppressor
- Abbondanti linfociti T nell’infiltrato infiammatorio
- Citotossicita’ per l’epitelio colico da linfociti circolanti e tessutali che scompare dopo colectomia
- Citochine proinfiammatorie compresi TNF, interferone gamma nonché le molecole di immunoregolatrici quali IL-10, TGFβ (transforming growth factor β) sembrano avere un ruolo nella
patogenesi della IBD - Il ruolo di Il-10 è corroborato da osservazioni da cui risulta che le mutazioni autosomiche recessive di IL-10 e dei geni del recettore di Il-10 siano associatte a IBD grave a insorgenza precoce
ipotesi patogenetiche crohn
Due ipotesi:
1) Alterazioni del sistema immunitario, precedenti allo sviluppo della malattia, costituiscono un fattore predisponente; il materiale antigenico contenuto nel lume intestinale innescherebbe reazioni immunopatologiche locali e provocherebbe l’infiammazione.
2) Fattori che alterano la permeabilità agli antigeni intestinali di varie sezioni dell’intestino inducono una stimolazione antigenica locale e le reazioni immunitarie.
crohn genetica
- Rischio aumentato in pazienti con familiari malati di Crohn
- Gemelli omozigoti : 50% entro due anni con le stesse localizzazioni (nella colite ulcerosa 15%)
- Evidenza di familiarità, 13 volte più frequente in parenti di pazienti con Crohn
- No associazione tra gruppi HLA
- Gene NOD2 (nucleotide oligomerization 2 ) Gene IBD1 (associated)
- ATG16 L1
- IRGM
fattori di rischio genetici per contrazione crohn
- Fattori di rischio: genotipo e ambiente (per esempio, fumo coem fattore di rischi per le forme aggressive della malattia
CROHN, PATOGENESI, ASPETTI GENETICI - Alterazione del Gene NOD2,
- Da 4-5 volte maggiore rischio di sviluppare Crohn
- Nucleotide-binding Oligomerization Domaincontaining protein 2 (NOD2) conosciuto anche come Caspase Recruitment domaincontaining protein 15 (CARD15) o inflammatory bowel disease protein 1 (IBD1)
- La proteina codificata dal gene NOD2 localizzato nel cromosome 16 gioca un ruolo importante nel sistema immune. Riconosce m o l e c o l e d i o r i g i n e b a t t e r i c a (pepdidoglicani, muramil di peptidasi) e stimola una reazione immune.
- Alterazione del Gene NOD2
CON CHE MECCANISMO NOD 2 DETERMINA MALATTIA
- Determina una ridotta capacità di riconoscere e combattere i batteri luminali che acquisiscono la capacità di penetrare nella lamina propria e scatenare reazioni infiammatorie
- Gene NOD2 può regolare la risposta immune nel prevenire eccessiva attivazione dai batteri endoluminali
- Ipotesi eziologica: abnorme risposta agli antigeni luminali, con un meccanismo di iper-sensibilità ritardata.
- Tuttavia meno del 10 % dei portatori di mutazioni del gene NOD2 sviluppano la malattia di Crohn
- Le alterazioni del NOD2 sono poco comuni nei Pazienti dell’Africa e Asia con m. di Crohn
- Potrebbe essere dei diversi fattori genetici coinvolti nella patogenesi del Crohn
- Altri geni coinvolti
- NOD2
- ALTRI GENI COINVOLTI OLTRE A NOD 2
- ATG16L1 (autophagy related 16 like) parte del sistema di autofagosomi critico nella risposta dell’ospite ai batteri intracellulari e omeostasi epiteliale
- IRGM (Immunity related GTPase) coinvolto nella digestione dei batteri fagocitati
- Supportano l’idea che una inappropriata risposta immune ai batteri luminali rappresenta un componente importante nella patogenesi del Crohn
MALATTIA DI CROHN IPOTESI IMMUNITARIA - Soppressione immunitaria è una delle principali terapie
- E’ una malattia del tessuto linfatico
CROHN, DIFETTI EPITELIALI
- Difetti nelle giunzioni tra cellule epiteliali in affetti da Crohn e familiari
- Nei pazienti affetti da da Crohn questa disfunzione della barriera è associata a polimorfismi di NOD2 specifici correlati alla patologia
- Questi difetti possono condizionare la immunità innata e adattativa e sensibilizzare soggetti alle malattie
- Paneth cell granules che contengono peptidi antibatterici (defensine) sono abnormi in pazienti con mutazioni per ATG16L1 suggerendo che la funzione difensiva antimicrobica epiteliale difettosa può contribuire alla malattia di Crohn
CROHN, FLORA BATTERICA
- L’associazione con NOD2 indica i l coinvolgimento dei microorganismi nella eziologia della malattia di Crohn
- La presenza di anticorpi contro la proteina batterica flagellina è particolarmente comune nei pazienti con malattia di Crohn che presentano varianti di NOD2 associate alla malattia, formazione di stenosi, perforazione e interessamento dell’intestino tenue
- Sovrabbondanza di microbi nel tratto GI
- 1012 per ml; 50% massa fecale
- Composizione stabile ma alterabile con la dieta
- Ridotta flora protettiva nello strato di muco può avere un ruolo
malattia di crohn, eziopato
- Fattori genetici combinati con alterate reazioni immunologiche causano infiammazione intestinale probabilmente scatenata da antigeni ambientali che possono essere microbici e/o chimici facilitati da un aumento della permeabilità delle giunzioni epiteliali (thigh junction) che determina un aumento del flusso di materiale luminale indotto da liberazione di TNF ed altri segnali immunomediati
tipi di lesioni morbo di crohn
- Le lesioni possono essere di tipo
infiammatorio,
fistolizzante,
fibro-stenosante
morfologia morbo di crohn
MACRO Il morbo di Crohn si caratterizza per una FLOGOSI TRANSMURALE del canale alimentare con LESIONI A CARATTERE ULCERO-COSTRITTIVO e presenta LOCALIZZAZIONE SEGMENTARIA E MULTIFOCALE (per questo definito anche enterite segmentaria), con contemporaneo interessamento di segmenti differenti del tratto gastrointestinale e alternanza tra aree interessate dalle lesioni e altre indenni dal processo flogistico.
* Aspetto simile in tutti i distretti interessati
* Molto diversi gli aspetti iniziali da quelli conclamati
* Fasi iniziali possono manifestarsi in sede diversa da dove poi si svilupperà principalmente la malattia
* Tre principali reperti
1 Ulcerazione mucosa
2 Stenosi del lume intestinale
1 Aspetto ad acciottolato della mucosa
andamento per fasi macro crohn
Macroscopicamente si osservano tratti di interessati dalla lesione che si alternano a settori
di mucosa normale, NETTAMENTE DELIMITATI tra loro (lesioni a salto):
- nelle FASI INIZIALI abbiamo progressivo ispessimento della parete intestinale (che va
incontro a irrigidimento) nelle aree interessate dal processo infiammatorio a causa dell’edema
transmurale, che coinvolge mucosa, sottomucosa, tonaca muscolare e talvolta anche la sierosa.
* Modesto ispessimento o rigidità della parete
* Netta demarcazione della lesione
* Talvolta più aree interessate separate da mucosa apparentemente sana
* Sottomucosa e muscolare edematosa e gradualmente più ispessita
* Talora essudato sulla sierosa
- La mucosa presenta inoltre ULCERE AFTOSE piccole, tonde e superficiali, così definite perché si presentano come un puntino emorragico circondato da una zona bianca (segno di iperplasia
linfoide)
MALATTIA DI CROHN, MACRO, ULCERAZIONE
- Mucosa con piccole ulcere superficiali con aspetto aftoide, tendenza alla confluenza e formazione di ulcere serpiginose, discontinue
- Aspetto variabile da piccolo punto emorragico a aree leggermente rigonfie con base biancastra
- Presenti anche anni prima di avere segni clinici e radiologici di malattia
- Derivano dall’edema e dall’allargamento del tessuto linfoide (sede primaria della malattia) che si estende in superficie o profondità
- nelle FASI AVANZATE la mucosa appare chiaramente ispessita, iperemica, edematosa, di
consistenza gommosa e ulcerata; è presente IPERTROFIA DELLA TONACA MUSCOLARE che
insieme all’edema contribuisce alla STENOSI del lume intestinale nelle aree interessate (che si
esprime col caratteristico reperto radiologico “a cannello di pipa”). - Parete ispessita,iperemica, edematosa, consistenza gommosa rigida
- Ulcerazioni: lunghe, serpiginose,spesso fessure sottili, nascoste tra le pieghe della mucosa
- Nelle forme croniche le ulcere o fessure possono penetrare e formare tratti fistolosi
- Talora possono creare ascessi nella cavita‘ peritoneale nel grasso mesenterico.
- Sono la base dell’aspetto ad acciottolato
- Stenosi del lume: classico aspetto radiologico
- Mesentere ispessito edematoso, fibroso, talora aspetto simil tubercolo
LESIONI AVANZATE CROHN
Caratteristiche delle fasi avanzate sono le ULCERE, formatesi per confluenza delle ulcere
superficiali delle fasi precoci, che appaiono come fessurazioni profonde, lunghe, serpiginose e
tra loro comunicanti e si pongono a delimitare isole di mucosa rilevate dalla flogosi sottostante,
determinando il caratteristico ASPETTO AD ACCIOTTOLATO della mucosa (classico reperto
patognomonico del Chron che si osserva a livello ileale ma non nel colon). Queste ulcere di fase
avanzata di malattia possono coinvolgere la parete intestinale a tutto spessore, rappresentando
il substrato sul quale potranno comparire gli ASCESSI TRANSMURALI. Questi possono portare a
fenomeni di aderenza con le strutture contigue alle anse intestinali a causa della traslocazione
del processo infiammatorio su queste ultime, con la possibilità di fistolizzazione (complicanza
temuta del Chron).
