PROSTATA PATOLOGIA NEOPLASTICA Flashcards
1
Q
TIPI DI PATOLOGIA NEOPLASTICA PROSTATA
A
1 Leiomioma,
2 rabdomiosarcoma
3 Leiomiosarcoma,
4 linfomi,
5 melanoma,
6 tumori metastatici
2
Q
ADENOCARCINMA, EPIDEMIOLOGIA
A
forma più comune di cancro nell’uomo e comprende il 29% dei tumori riscontrati nel 2007 negli Stati Uniti, 9% di decessi negli Stati Uniti nel 2007.
Tumore più comune negli uomini, dopo tumore al polmone e al colon retto.
- Colpisce soprattutto in età avanzata,
- Neoplasia la cui incidenza negli ultimi 20 aa è aumentata notevolmente
- Raro al di sotto dei 40 aa,
- 85% dei casi coesiste con PIN
- Calo importante della mortalità in 20 aa, grazie ad interventi di screening mirati
- Tumore ora diagnosticato in fasi precoci patologia, precedentemente in stadi avanzati quando ormai aveva metastatizzato
3
Q
RISCHIO DI CONTRARRE CARCINOMA PROSTATICO
A
probabilità su sei di avere una diagnosi di carcinoma prostatico.
4
Q
MORTALITA’
A
significativa riduzione della mortalità.
- molto più facile che il paziente vada incontro a morte a seguito di comorbidità in corso di adenocarcinoma piuttosto che a causa di adenocarcinoma;
- questo è possibile grazie alla presenza di diverse metodiche diagnostiche (dosaggio del PSA, esplorazione rettale e biopsie) che permettono una facile diagnosi;
5
Q
ANDAMENTO CLINICO
A
ampia variabilità di comportamento clinico, dal tumore aggressivo e letale a quello insignificante diagnosticato incidentalmente.
6
Q
PROGNOSI
A
neoplasia che generalmente presenta una buona prognosi
7
Q
INCIDENZA
A
- Tipica degli uomini sopra i 50 anni.
- negli uomini a rischio elevato (si veda Eziologia e patogenesi) dopo i 40 anni, viene raccomandato uno screening.
- incidenza autoptica di tumore prostatico è elevata: aumenta dal 20% negli uomini di 50 anni a circa il 70% tra i 70 e gli 80 anni.
- variazioni notevoli e differenti tra nazioni e razze diverse in merito all’incidenza della
malattia
8
Q
FATTORI CORRELATI IN INCIDENZA
A
- Fattori ereditari e ambientali come evidenziato dall`aumento di incidenza degli immigrati giapponesi negli Stati Uniti, sebbene non comparabile con quella dei nativi americani.
- Occidentalizzazione della dieta asiatica,
- incidenza della neoplasia prostatica in Oriente appare in aumento.
- Non è ancora chiaro se questo sia dovuto a fattori dietetici o a variazioni dello stile di vita.
- età, raro sotto i 40 aa, tuttavia presenti casi di pz giovani in cui tumore appare fortemente aggressivo,
- razza,
- familiarità,
- livelli ormonali, alterazioni ormonali
- Fattori occupazionali
- influenza ambientale abbiano un ruolo determinante, dieta ricca di grassi.
9
Q
PRODOTTI ALIMENTARI CHE POTREBBERO RIDURRE INCIDENZA
A
- leucopene trovabile nei pomodori
- selenio, i prodotti derivati della soia
- vitamina D
10
Q
SINTOMATOLOGIA
A
non presenta sintomatologia specifica,
- a differenza di altri tumori, il paziente non presenterà un sintomo che indirizza verso la diagnosi;
- molto spesso accade che il paziente si presenti con metastasi e carcinoma della prostata non evidenziato legato all’assenza di sintomatologia specifica.
11
Q
INFLUENZA ANDROGENI IN CANCRO PROSTATICO
A
- cellule normali, crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali dipendono dagli androgeni che si legano al recettore dell’androgeno (AR)
- inducono l’espressione dei geni che ne favoriscono crescita e sopravvivenza.
12
Q
GENE DI PARTICOLARE INTERESSE PER CONTRAZIONE CANCRO PROSTATICO
A
- gene AR X-correlato contiene una sequenza polimorfica composta da ripetizioni di CAG (che codifica per la glutammina).
13
Q
ALTRE PATOLOGIE INTERESSATE IN MUTAZIONI CAG
A
tratto molto lungo di CAG causa un disordine neurodegenerativo, la malattia di Kennedy, caratterizzata da crampi muscolari e debolezza.
14
Q
LUNGHEZZA SEQUENZE AR E INCIDENZA MALATTIA
A
- recettori AR con sequenze più corte di poliglutammina hanno una più elevata sensibilità agli androgeni.
- Le sequenze più brevi di poliglutammine sono normalmente identificabili negli africani,
- i caucasici hanno una lunghezza intermedia e gli asiatici più lunga, parallelamente all’incidenza e alla mortalità per cancro prostatico di questi gruppi.
- la lunghezza delle ripetizioni CAG è inversamente proporzionale alla probabilità di sviluppo di cancro prostatico nelle cavie.
15
Q
FATTO ATTESTANTE IMPORTANZA ANDROGENI NEL MANTENERE LA CRESCITA E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE CANCEROGENE
A
effetto terapeutico della castrazione o con il trattamento anti-androgeno, che normalmente induce una regressione della malattia. Sfortunatamente, la maggiorparte dei tumori diventa allafine resistente
16
Q
progressione tumorale
A
- I tumori progrediscono mediante diversi meccanismi, inclusa l`acquisizione di un’ipersensibilizzazione a bassi livelli di androgeni (ad es. attraverso l’ amplificazione del gene AR);
- mutazioni dell`AR che consentono di essere attivato da ligandi non-androgeni; e altre mutazioni o variazioni epigenetiche che attivano vie di attivazioni diverse che possono anche by-passare la necessità dell’AR.
- Variazioni che portano a un aumento dell”attivazione della via di segnale del PI-3 chinasi/AKT, osservabile frequentemente nei tumori che diventano resistenti alla terapia antiandrogena.
17
Q
RUOLO DEI POLIMORFISMI EREDITARI NELLO SVILUPPO DEL CANCRO PROSTATICO E FAMILIARITA’
A
- In confronto ai pazienti senza familiarità, gli uomini con parenti di primo grado affetti da cancro prostatico hanno un rischio due volte maggiore, mentre la probabilità di quelli con due parenti di primo grado affetti è di cinque volte maggiore.
- La familiarità porta inoltre a un precoce sviluppo della neoplasia.
- Gli uomini con mutazioni germinali del soppressore tumorale BRCA2 hanno un rischio 20 volte superiore, ma la maggior parte dei cancri familiari sono secondari alle variazioni in altri loci che conferiscono un minimo rischio di cancro.
18
Q
NUMERO DI LOCI A RISCHIO PER FAMILIARITA’ CANCRO PROSTATICO,
A
- Numero di loci a rischio, incluso uno nel locus 8q24 che sembra aumentare
il rischio tra gli afroamericani - numero di geni candidati in queste regioni è coinvolto nell’ immunità, conducendo alla speculazione che l’infiammazione può essere la base per lo sviluppo del cancro prostatico, cosi come dimostrato per altri cancri nell’uomo.
19
Q
RUOLO DELLE MUTAZIONI SOMATICHE ACQUISITE TUMORE SPECIFICHE E VARIAZIONI EPIGENETICHE
A
- tipo molto comune di mutazione somatica nel cancro prostatico dà origine al riarrangiamento cromosomiale che giustappone la sequenza codificata di un gene trascrittore della famiglia ETS (più comunemente ERG e ETV1) vicino al promotore androgeno-regolato TMPRSS2.
- riarrangiamenti portano il gene coinvolto ETS sotto controllo del promotore TMPRSS2 e ne determinano l’iperespressione in una condizione androgeno-dipendente. COSA DETERMINA
20
Q
COSA DETERMINA IPERESPRESSIONE DEI FATTORI DI ESPRESSIONE ETS,
A
rende più invasive le normali cellule epiteliali prostatiche, probabilmente mediante una upregulation della metalloproteasi.
21
Q
QUADRO MORFOLOGICO DEI TUMORI CON GENI ETS RIARRANGIATI
A
quadri morfologici distinti e una differente espressione genica rispetto a quelli senza riarrangiamento di ETS: definiscono una determinata sottoclasse molecolare di cancro prostatico.
- I riarrangiamenti di ETS possono avere anche implicazioni per lo screening prostatico e per la diagnosi precoce così come è possibile determinare il gene di fusione ETS nelle urine usando l’esame PCR.
22
Q
ALTERAZIONE EPIGENETICA PIU’ FREQUENTE NEL CANCRO DELLA PROSTATA,
A
- ipermetilazione del gene glutatione S-transferasi (GSTP1) che sottoregola l’espressione dell’enzima GSTPI.
- Il gene GSTP1 è localizzato sul cromosoma I1q13 ed è una parte importante della cascata che previene il danno da un’ampia varietà di carcinogeni
- Altri geni inibiti dalle modificazioni epigenetiche in un gruppo di tumori prostatici includono alcuni geni soppressori come PTEN, RB, p16/ INK4r1,lVILH1,MSH2 e ìd APC
23
Q
BIOMARCATORI TUMORI DELLA PROSTATA,
A
- antigene prostatico specifico (PSA, si veda oltre),
- si stanno scoprendo altri geni e proteine che possono servire come biomarcatori
nel tumore della prostata e alcuni hanno una ripercussione diretta nella biologia della malattia. - Tre meritevoli di menzione sono l’EZH-2 (enhancer di zeste-2), l’ot-metilacil-CoA racemasi (AMACR) e la PCA3.
- I tumori della prostata mostrano con una relativa frequenza la perdita dell’E-caderina, una proteina di adesione che è anche sottoregolata nei quadri invasivi di carcinoma dello stomaco e del polmone.
- perdita dell”E-caderina dalle cellule tumorali prostatiche è associata alla espressione di elevati livelli di EZH-2, un repressore di trascrizione che può contribuire alla progressione del carcinoma
24
Q
- ULTERIORI MUTAZIONI COINVOLTE, 5LAMACR,
A
un enzima coinvolto nella beta-ossidazione di della catena degli amminoacidi, è sovraregolato selettivamente nel
cancro della prostata e nei suoi precursori rispetto alle prostate normali, come il caso del PCA3, un gene presente sul cromosoma 9q che sembra produrre un RNA regolatorio.
25
RIASSUNTO PATOGENESI
molteplicità di anomalie, il cancro della prostata (così come altri tumori) è il prodotto di alcune combinazioni critiche di mutazioni somatiche acquisite e variazioni epigenetiche.
26
LESIONE PRECURSORE CANCRO PROSTATA,
- lesione potenzialmente considerata precursore: la neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN).
- prostate con cancro hanno un’ elevata frequenza e una grande estensione di PIN, spesso in prossimità del tumore.
- Alcuni studi hanno rilevato che molte variazioni molecolari visibili nei casi di cancro sono presenti nella PIN (ad es. i riarrangiamenti interessanti i geni ETS sono riscontrabili in un gruppo di casi), perciò confermano la teoria che la PIN sia un precursore del cancro invasivo.
27
ANDAMENTO PIN
poco chiaro è se la PIN progredisca inevitabilmente verso il cancro,
se invece a volte rimanga latente o persino regredisca
28
TIPI DI ADENOCARCINOMA E LOCALIZZAZIONE LESIONE PRIMARIA
- Adenocarcinoma di basso grado
- È possibile che sia una neoplasia originata direttamente in quella zona;
- Adenocarcinoma di alto grado,
- e’ molto probabile che anche il resto della ghiandola prostatica presenti un adenocarcinoma di alto grado e che lo stesso abbia infiltrato anche la zona di transizione.
29
NUMERO DELLE BIOPSIE A CHE COSA SI ASSOCIA
- studi sulla morfologia,
- Studio comportamento
- necessità di stratificare i pazienti in modo da somministrare, in base alle caratteristiche del tumore, la giusta terapia.
30
ORIGINE ADENOK
originerebbe dalla PIN, nella zona periferica della ghiandola, e per questo apprezzabile all’esplorazione prostatica digitorettale come un area di aumentata consistenza,
- Meno comunemente può insorgere nella zona di transizione, rara insorgenza nella zona centrale.
31
prognosi adenok
È una neoplasia che generalmente presenta una buona prognosi: è molto più facile che il paziente vada incontro a morte a seguito di comorbidità in corso di adenocarcinoma piuttosto che a causa di adenocarcinoma; questo è possibile grazie alla presenza di diverse metodiche diagnostiche (dosaggio del PSA, esplorazione rettale e biopsie) che permettono una facile diagnosi; l'adenocarcinoma è d'altra parte insidioso a causa del fatto che non presenta sintomatologia specifica, per cui, a differenza di altri tumori, il paziente non presenterà un sintomo che indirizza verso la diagnosi; molto spesso accade che il paziente si presenti con metastasi e carcinoma della prostata non evidenziato legato all’assenza di sintomatologia specifica.
32
eziologia e patogenesi adenok
Nel 95% si ha adenocarcinoma ; cause non completamente conosciute, fattori predisponenti l’insorgenza di tale patologia sono ad oggi ancora sconosciuti ma molto probabilmente dipendono da fattori di rischio, fattori endogeni ed esogeni.
FATTORI ENDOGENI storia familiare, ormoni, razza, età
FATTORI ESOGENI dieta, fattori occupazionali e alterazioni ormonali
33
fattori di rischio
o Fattori ambientali: pazienti che vivevano in zone in cui il carcinoma della prostata aveva un'incidenza piutto-sto bassa e che in seguito si sono trasferiti in zone in cui la stessa patologia risultava essere più frequente, in alcuni casi hanno sviluppato la patologia.
o Età: tende ad aumentare di incidenza in rapporto all'età ed è raro sotto ai 40 anni, tuttavia sono presenti casi di pazienti giovani in cui il tumore appare fortemente aggressivo;
o Familiarità
o Razza afroamericana: individui di colore hanno una probabilità di sviluppare la patologia molto più elevata.
o Dieta
o Fattori occupazionali
o Alterazioni ormonali
34
DIAGNOSI ADENOK
Si basa su step successivi che vengono effettuati in caso di sospetto diagnostico
1 PSA sierico,
2 esplorazione digitorettale,
3 ecografia prostatica transrettale
4 agobiopsia.
35
QUANDO VIENE ESEGUITA LA BIOPSIA PROSTATICA
La biopsia prostatica viene eseguita nei casi in cui sia presente
sospetto a seguito dell’esplorazione transrettale o dell’esame ecografico oppure nel caso sia
comunque presente un valore di PSA eccessivamente alto in rapporto all’età del paziente anche in
caso di negatività all’esplorazione rettale e all’ecografia.
Indispensabile per la diagnosi è la biopsia transrettale con ago sottile successiva ad esplorazione rettale e dosaggio del PSA. L'affinarsi delle tecniche diagnostiche ha portato ad un notevole incremento numerico delle biopsie prostatiche nel corso degli anni, ad oggi estremamente numerose, legato in prevalenza ai vari studi sulla morfologia, il comporta-mento e la necessità di stratificare i pazienti in modo da somministrare, in base alle caratteristiche del tumore, la giusta terapia. Dal 2008 al 2016 il numero di inclusioni nella sola AOU di Sassari è aumentata notevolmente con passaggio da un numero di 1385 a circa 8500; sono agobiopsie che vanno controllate con attenzione e valutate, con conseguente notevole incremento del quantitativo di lavoro.
36
ASPETTO MACROSCOPICO ADENOK
L’adenocarcinoma, in genere, si presenta di consistenza dura e colorito bianco-giallastro; tuttavia risulta essere di dif-ficile o spesso impossibile identificazione, soprattutto se la prostata in analisi presenta ipertrofia prostatica benigna.
- Uni o multi nodulare,
- Al taglio di colorito biancastro giallastro con aspetto compatto rispetto al tessuto circostante, non sempre riconoscibile,
- Consistenza dura e colorito giallo bianco
37
ASPETTO MICROSCOPIA ADENOK
- Adenocarcinoma acinoso,
- Quadro più frequente,
- Strutture acinari medio piccole, con contorni ovalari circolari nelle fasi iniziali che ben contrastano con le ghiandole normali, contorni molto più complessi ed epitelio spesso pseudostratificato,
- strutture acinari rivestite da singolo strato di cellule a citoplasma anfofilo con grosso nucleo dal nucleolo prominente,
- nelle fasi avanzate tendono ad assumere contorni irregolari e fondersi tra loro. Nel lume degli acini possiamo osservare mucina acida e cristalloidi
38
ADENOK DELLA PROSTATA, ASPETTI MICROSCOPICI
- Piccoli acini disposti in uno o più patterns
- Architettura e caratteristiche citologiche
- Ingrandimento basso e intermedio
39
CITOLOGIA ADENOK PROSTATA
- ingrandimento nucleare e nucleoli prominenti
- Ratio nucleo:nucleolo
- Assenza delle cellule dello strato basale ( CKB e p63 )
-Invasione perineurale : maggiore meccanismo di diffusione
- Invasione vascolare
-
40
BIOPSIE IN ZONA DI TRANSIZIONE
non si effettuano biopsie ma TURB; se si riscontra presenza di adenocarcinoma di basso grado questo viene estirpato con questo tipo di intervento
41
MORFOLOGIA,
A CHE COSA FA RIFERIMENTO CANCRO DELLA PROSTATA
se utilizzata senza qualificazione, fa riferimento alla frequente variante acinare della neoplasia
42
ORIGINE K PROSTATICO
ln circa il 70% dei casi, il carcinoma prostatico origina dalla porzione periferica, classicamente a localizzazione posteriore, rendendosi spesso palpabile all'esplorazione rettale.
43
ASPETTO MACROSCOPICO
- Consistenza dura
- Colorito bianco giallastro
44
TAGLIO
tessuto neoplastico duro e nodoso,
45
ADENOCARCINOMA, DIFFICOLTA’ NELL’INDIVIDUAZIONE,
- Se compreso nel parenchima normale può essere difficile da riconoscere, è meglio riscontrabile alla palpazione.
- Difficile individuazione soprattutto se la prostata in analisi presenta ipertrofia prostatica benigna
- Di facile individuazione è invece carcinoma mucinoso, presenza di cellule contenenti muco,
- Consistenza molto soffice rispetto al parenchima adiacente
46
EPIDEMIOLOGIA K MUCINOSO
, non è molto frequente,
47
CRITERI DIAGNOSTICI K MUCINOSO
per essere etichettato come tale è necessario che vi sia almeno il 25% di tumore con presenza di mucina
48
DIAGNOSI DIFFERENZIALE K MUCINOSO
- tubercolosi,
- prostatite granulomatosa,
- prostatite acuta e cronica.
49
ZONE COINVOLTE DALL'ESTENSIONE LOCALE
in genere coinvolge le vescicole seminali e il collo vescicale esitando in un'ostruzione uretrale.
50
DIFFUSIONE METASTATICA
- all'inizio si diffondono per via linfatica principalmente a livello otturatorio e successivamente para aortico.
- diffusione ematogena colpisce primariamente le ossa, soprattutto lo scheletro assiale, ma alcune neoplasie interessano gli organi splancnici.
- Disseminazione massiva viscerale è più un'eccezione che la regola
51
TIPI DI METASTASI OSSEE
tipicamente osteoblastiche e nell'uomo suggeriscono fortemente l'origine prostatica di una neoplasia
52
LOCALIZZAZIONI PIU' FREQUENTI SEDI OSSEE
in ordine decrescente di frequenza,
- colonna lombare,
- femore prossimale,
- pelvi ossea,
- colonna toracica
- coste.
53
ISTOLOGIA,
- Piccoli acini che si dispongono in pattern differenti
- maggior parte delle lesioni sono adenocarcinomi che producono un quadro ghiandolare ben definito e facilmente evidenziabile.
- Le ghiandole sono tipicamente più piccole rispetto a quelle benigne e sono rivestite da uno strato singolo di cellule cuboidali o colonnari basse.
- Contrariamente alle ghiandole normalì, le ghiandole maligne sono affollate, prive di protrusioni papillari.
- Lo strato basale cellulare esterno tipico delle ghiandole benigne è assente
54
CELLULE NEOPLASTICHE
- ll citoplasma delle cellule neoplastiche varia da chiaro, come nelle ghiandole benigne, a eosinofilo
- I nuclei sono grandi e spesso contengono uno o più nucleoli.
- Ci sono diverse variazioni nella forma e nelle dimensioni nucleari, ma in generale, manca un marcato pleiomorfismo.
- Le figure mitotiche sono rare.
55
diagnosi istologica
- sui prelievi bioptici è una delle sfide più difficili per i patologí.
- ln genere, la diagnosi è posta sulla base di una costellazione di reperti architetturali,
citologici e ancillari
56
difficoltà diagnosi differenziale
, Le difficoltà sono in parte dovute alla scarsità di materiale ottenuto dall'agobiopsia ma anche dalla difficoltà di campionare solo poche ghiandole maligne tra molte benigne.
57
MORFOLOGIA
Il cancro della prostata è di difficile diagnosi in quanto gli elementi in favore della malignità possono essere scarsi, incrementando il rischio di una diagnosi
sottostimata. Ci sono d'altra parte alcune lesioni benigne che possono mimare ll cancro inducendo in errore il patologo.
58
ELEMENTI ISTOLOGICI SPECIFICI DEL K ALLA PROSTATA
scarsi, come l'invasione perineurale.
59
DIFFERENZA TRA GH PROSTATICA BENIGNA E MALIGNA
- benigne
- contengono cellule basali
- Maligne,
- Assenza cellule basali
60
COME SI VALUTA LA PRESENZA DI CELLULE BASALI
mmunoistocitosi, utilizzando vari marcatori immunoistochimici per le cellule basali.
61
marcatori cellule basali
L'a-metilacil-coenzima A-racemasi (AMACR) è sovraregolato nel cancro della prostata e può essere evidenziato mediante immunoistochimica
62
incidenza positività amacr
La maggior parte dei tumori alla prostata è positiva per l'AMACR, con sensibilità variabile tra l'82 e il 100%.
63
limiti marcatori
L'uso di tutti questi marcatori, aumentando l'accuratezza diagnostica del cancro prostatico, ha un limite con i falsi positivi e i falsi negativi; tali marcatori devono essere utilizzati con le routinarie sezioni colorate con ematossilina eosina.
64
FATTORI IMPORTANTI DA OSSERVARE IN GHIANDOLA PROSTATICA CON SOSPETTA PRESENZA DI ADENOCARCINOMA,
* architettura:
- dimensione
- forma degli acini,
- distanza tra acini,
- quantità di stroma compresa tra due acini adiacenti
* Caratteristiche citologiche:
- ipercromia nucleare,
- presenza di nucleoli,
- rapporto nucleo-nucleolo,
- presenza di cellule dello strato basale;
- condizioni normali, presenza costante di cellule dello strato basale, le cellule dello strato basale sono sempre presenti in condizioni normali, riscontrabili attraverso colorazioni immunoistochimiche come la citocheratina ad alto peso molecolare (citocherati-na B) e p63 mentre non sono riscontrabili in corso di adenocarcinoma.
- invasione perineurale: fondamentale perchè l'adenocarcinoma frequentemente si diffonde attraverso i nervi
- Invasione vascolare
65
COESISTENZA DI PIN
In circa l'80% dei casi, il tessuto prostatico rimosso per un carcinoma contiene anche lesioni preneoplastiche, come la neoplasia intraepiteliale prostatica ad alto grado.
66
GRADO E STADIO
Il sistema di gradazione nel tumore della prostata è lo schema di Gleason.
67
CANCRO ALLA PROSTATA, CLASSIFICAZIONE
5 gradi in base al grado di differenziazione ghiandolare.
68
GRADI
- GRADO I tumori ben differenziati, in cui le ghiandole neoplastiche di aspetto uniforme e tondeggiante formano noduli ben definiti
- GRADO 5, tumori di grado 5 non presentano una differenziazione ghiandolare e le cellule neoplastiche infiltrano lo stroma sotto forma di cordoni, lamine e nidi.
- Gli altri gradi ricadono nel mezzo.
- La maggior parte dei tumori contiene diversi tipi di pattern ghiandolare e viene assegnato il grado primario al pattern dominante e il secondo al secondo pattern più rappresentativo.
69
SCORE DI GLEASON
classificazione dei diversi tumori della prostata secondo una scala,
70
TIPI DI PATTERN CODIFICATI DA GLEASON
Pattern 1: si osservano ghiandole rotondeggianti, ben differenziate
* Pattern 2: inizio dell’evoluzione in ghiandole sempre più sdifferenziate; iniziano ad allargarsi, ad essere più distorte e disordinate, talvolta aspetto cribriforme
* Pattern 3: ghiandole sempre più distorte
* Pattern 4: ghiandole completamente distorte
* Pattern 5: disordine viscerale
71
PUNTEGGI DEL GLEASON SCORE
- i punteggi variano da 2 a 10 ( 2-6: tumore generalmente a crescita lenta e con scarsa tendenza a diffondersi a distanza; 7: tumore di grado intermedio; 8-10: tumore molto aggressivo).
- Quanto più è basso il punteggio, più è basso il grado del tumore.
72
MODIFICHE DELLO SCORE
sono state apportate delle modifiche allo score in modo da evitare di incorrere il meno possibile in errori diagnostici; tra queste si riscontra:
* Il Gleason score 1+1 viene eliminato
* Il Gleason score 3 o 4 (1+2,2+1,2+2) è controverso: scarsa riproducibilità
* Gli aspetti cribriformi sono grado 4
* La comedonecrosi ( necrosi intraluminale e carioressi) è grado 5.
* Nelle agobiopsie la componente ad alto grado va sempre considerata
* Mentre un basso grado che occupa meno del 5% va ignorato
* Quando ci sono 3 patterns e il grado più alto occupa meno del 5% va considerato nello score ( Gleason 3 (80%), 4 (15%), 5 (5%)= score 8 (3+5)
* o TURP e RP: importante riportare tutti i pattern
73
COME SI OTTIENE IL GLEASON SCORE
, I due valori numerici sono quindi sommati per ottenere il valore di Gleason combinato, o score.
- Nelle neoplasie monomorfe con un unico pattern i due gradi, dominante e secondario, vengono considerati gli stessi, e il numero di gradazione viene quindi raddoppiato.
74
ECCEZIONE ALLA REGOLA GLEASON
possibile presenza di 3 pattern alla biopsia; il pattern più comune e quello di grado più elevato vengono sommati insieme per arrivare a determinare il punteggio di Gleason. Con questo sistema i tumori ben differenziati hanno un punteggio pari a 2 (1 +1) e i più anaplastici di 10 (5 + 5).
- I punteggi sono spesso raggruppati in base allo stesso comportamento biologico; dal grado 2 al 4 rappresentano tumori ben differenziati, dal 5 al 6 tumori di grado intermedio, 7 moderatamente o poco differenziati e dalll8 al 10 di alto grado. Un
punteggio da 2 a 4 è tipico di piccole neoplasie all'interno della zona di transizione. I tumori a basso grado sono tipicamente un riscontro occasionale dopo una TURP.
- La maggior parte dei tumori diagnosticati mediante biopsia in seguito a screening e potenzialmente curabili ha uno score di Gleason tra 5 e 7. I tumori con punteggio da 8 a 10 tendono a essere in stadio avanzato e non curabili. Sebbene esistano prove che i tumori della prostata possano diventare aggressivi con il tempo, più comunemente il punteggio di Gleason rimane stabile per diversi anni. Il
grado è di particolare importanza nel cancro della prostata essendo grado e stadio i migliorifattori predittivi.
75
IMPORTANZA STADIAZIONE T PROSTATICO
è importante nella scelta
della terapia adeguata. Lo stadio 1 si riferisce ai tumori diagnosticati incidentalmente durante una TURP eseguita per sintomi da IPB (Tla o Tlb in relazione alla estensione e grado) o durante una agobiopsia eseguita normalmente per un elevato dosaggio dell’ antigene prostatico specifico (PSA) (stadio Tlc). Lo stadio 2 rappresenta un cancro confinato alla prostata. Gli stadi T3a e T3b evidenziano un'estensione extraprostatica o invasione delle vescicole seminali. Lo stadio T4, infine, riflette l'invasione diretta di organi
contigui.
76
METASTASI LINFONODALE, PROGNOSI
qualunque sia l'estensione della neoplasia, può associarsi a un decorso fatale, per questo motivo la stadiazione deve comprendere assolutamente la valutazione della presenza o dell’assenza di questo reperto (NO/N1).
77
EVOLUZIONE CLINICA
la maggior parte degli uomini con diagnosi incidentale di tumore focale (stadio Tla) riscontrato durante una TURP non dà segni di progressione in follow up
anche di 10 o più anni.
78
FOLLOW UP IN PZ CON ETà DIFFERENTE
- pazienti più anziani con malattia a stadio Tla sono normalmente seguiti,
- pazienti più giovani con una lunga spettanza di vita vanno sottoposti ad agobiopsia per valutare la presenza di malattia nella zona periferica prostatica.
- I tumori di stadio Tlb sono più pericolosi e vengono trattati come quelli diagnosticati mediante agobiospia, avendo una mortalità del 20% se non trattati.
Il tumore prostatico localizzato è asintomatico e normalmente viene diagnosticato in caso di riscontro di un nodulo sospetto alla esplorazione rettale o da un elevato valore di PSA (discussione successiva). La maggior parte dei tumori prostatici ha un'origine periferica, lontano dall'uretra; perciò, i sintomi urinari si manifestano tardivamente. Pazienti con neoplasia clinicamente avanzata possono avere sintomi urinari, come disuria, pollachiuria, ematuria o difficoltà ne1l°inizio e al termine della minzione. Oggi è raro valutare pazienti
79
FATTORI PREDITTIVI
Margini chirurgici: devono essere liberi;
* Grado istologico
* Metastasi
* Dosaggio PSA: importante dopo l’intervento chirurgico
* Localizzazione: interessa uno o più lobi
* Estensione extraprostatica
* Invasione perineurale e vascolare
* Invasione collo vescicale
80
CLASSIFICAZIONE TNM , USO DELLA CLASSIFICAZIONE PER ADENOCARCINOMA
applicate anche nel caso di Adenocarcinoma; in questo caso è necessario apportare una modifica in modo da considerare l’infiltrazione del collo vescicale.
81
TNM Quadri anatomici
ESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO (T)
T1 Lesione clinicamente inapparente (mediante palpazione o esami iconografici)
Tla lnteressamento di 55% del tumore resecato
T1b lnteressamento di >5% del tumore resecato
Tlc Carcinoma diagnosticato mediante agobiopsia (dopo elevati valori di PSA)
T2 Tumore palpabile o visibile, confinato alla prostata
T2a lnteressamento di 55% in un unico lobo
T2b lnteressamento di >5% in un solo lobo
T2c lnteressamento di entrambi i lobi
T3 Estensione locale extraprostatica
T3a Estensione extracapsulare
T3b Invasione delle vescicole seminali
T4 Invasione degli organi contigui e/o delle strutture di supporto come il collo vescicale, il retto, lo sfintere esterno, i muscoli elevatori o il pavimento pelvico
NO Nessun linfonodo regionale
N1 Metastasi dei linfonodi regionali
METASTASI A DISTANZA (M)
M0 Nessuna metastasi a distanza
M1 Presenza di metastasi a distanza
Mia Metastasi ai linfonodi
M1 b Metastasi scheletriche
Mic Altre sedi di metastasi
PSA, antigene prostatico specifico.
per dolori lombari da metastasi vertebralí.
82
QUANDO METASTASI SONO DIAGNOSTICHE
Il riscontro di metastasi osteoblastiche in una radiografia dello scheletro o mediante la scintigrafia ossea è virtualmente diagnostico di questa forma tumorale nell'uomo.
83
PROGNOSI DI METASTASI
prognosi infausta.
84
DIAGNOSTICA PRECOCE
Accurata esplorazione rettale può evidenziare alcuni tumori
allo stadio precoce, grazie alla loro posizione posteriore, anche se la metodica ha sensibilità e specificità basse.
85
REPERTI IDENTIFICATIVI DI NEOPLASIA PROSTATICA AD ECO PROSTATICA TRANSRETTALE
reperti indicativi di neoplasia prostatica all’ecografia prostatica transrettale (EPTR) e alle altre metodiche di indagine, ma la scarsa sensibilità e la specificità ne limita l’uso
86
COSA E' NECESSARIO PER CONFERMARE LA DIAGNOSI
Tipicamente, è necessaria l’agobiopsia per confermare la diagnosi.
87
TEST PIU' IMPORTANTE NELLA DIAGNOSI E GESTIONE K PROSTATA
più importante utilizzato nella diagnosi e gestione del cancro della prostata. Il PSA è uno dei prodotti dell'epítelio prostatico e viene normalmente secreto nel liquido seminale. È una sieroproteasi che ha la funzione di liquefare i coaguli seminali che si formano con l`eiaculazione.
88
LIVELLI DI PSA
Nel soggetto normale, solo un’esigua quantità di PSA circola nel sangue. Alti livelli di PSA si riscontrano in presenza di tumore sia localizzato che avanzato. Nella maggior parte dei laboratori come cut-off di normalità viene utilizzato il limite dei 4 ng/ml. USO SEMPLICISTICO USO DEL PSA, PERICOLO approccio semplicistico all'uso del PSA è pericoloso e ha condotto a numerosi ritardi nella corretta diagnosi del cancro della prostata
89
SOVRAPPOSIZIONE DI VALORI,
Il PSA è organo-specifico e non tumore-specifico. Sebbene siano presenti elevati valori di PSA in minor misura anche nell”IPB, esiste una considerevole sovrapposizione di valori.
90
ALTRI FATTORI CHE POSSONO DETERMINARE INNALZAMENTO DEL PSA
iperplasia prostatica, la prostatite, l'infarto prostatico, la manipolazione strumentale della prostata e l`eiaculazione aumentano i livelli di PSA sierico. Inoltre, il 20-40% dei pazienti con patologia confinata all'organo ha un PSA con valori pari o minori a 4,0 ng/ml.
91
CRITERI DI INTERPRETAZIONE VALORI PSA,
- test di screening per una patologia neoplastica.
- sistema che garantisca il “rientro” di questi esami dal laboratorio, la registrazione
dei valori anomali e il monitoraggio dei pazienti con livelli elevati. Una cattiva pratica medica può frequentemente causare un ritardo diagnostico.
92
MIGLIORAMENTI NELLA VALUTAZIONE ED INTERPRETAZIONE LIVELLI DI PSA
- rapporto tra il valore del PSA e il volume della ghiandola prostatica (densità del PSA),
- la curva di variazione del PSA nel tempo (velocità del PSA),
- uso di specifici valori di riferimento legati all'età,
- rapporto tra il PSA libero
PSA legato nel sangue.
- Alti livelli di PSA si riscontrano in ghiandole prostatiche con un volume maggiore
rispetto a quelle di dimensioni minori.
93
MISURAZIONE DELLA DENSITA’ DEL PSA,
viene calcolata mediante la divisione del valore totale di PSA con il volume stimato della prostata (determinato normalmente
mediante ecografia transrettale) per calcolare il PSA prodotto per grammo di prostata.
94
PROCESSO DI INVECCHIAMENTO, ANDAMENTO PSA,
Con il processo di invecchiamento, la prostata tende ad aumentare di dimensioni. Da ciò deriva il fatto che gli
anziani abbiano valori indubbiamente più alti di PSA rispetto ai giovani
95
VALORI DI PSA ED INVECCHIAMENTO
Il limite superiore del PSA correlato per lieta è di 2,5 ng/ml per uomini di età compresa tra i 40 e i 49 anni, 3,5 ng/ml tra i 50 e i 59 anni, 4,5 ng/ml tra i 60 e i 69 anni e 6,5 ng/ml per uomini dai 70 ai 79 anni. Perciò. un valore di PSA di 3,5 ng/ml, nonostante possa apparire come valore di laboratorio nella norma, diventa preoccupante se riscontrato in un uomo di 40 anni e necessita di ulteriori approfondimenti diagnostici.
96
ULTERIORE POSSIBILE INTERPRETAZIONE DEI VALORI DI PSA
è ottenibile con la velocità del PSA basata sulla variazione dei valori del PSA nel tempo. Pazienti affetti da tumore della prostata mostrano un aumento dei valori nel tempo rispetto alle persone che non hanno la malattia.
97
NORMALE INCREMENTO DEL PSA PER ANNO
incremento del PSA che distingue la normalità dalla presenza di una neoplasia è di 0,75 ng/ml all'anno. Per ritenere valido
tale test, devono essere disponibili almeno 3 valori del PSA in un tempo di 1,5-2 anni, poiché esiste una ridotta variabilità (circa il 20%) tra misurazioni ripetute del PSA.
- Un uomo con un significativo aumento dei valori del PSA persino nell’ultimo dosaggio, per quanto sotto il cut-off ( <4 ng/ml), dovrebbe essere sottoposto ad analisi più
approfondite.
98
FORME PSA IMMUNOREATTIVO
due forme: una frazione maggiore legata all`oi1-antichimotripsina e una frazione libera.
99
EVOLUZIONE PICCOLE NEOPLASIE PROSTATICHE LOCALIZZATE
molte piccole neoplasie prostatiche localizzate non vireranno mai verso il tumore invasivo clinicamente evidente, da incertezza sulla gestione di queste piccole lesioni riscontrate grazie a un
aumento del PSA. Ciò ha causato la nascita di controversie circa l'ampia diffusione dello screening per il cancro della prostata. Molti sforzi sono stati finalizzati a trovare criteri validi per distinguere le lesioni localizzate che possono progredire da quelle che potrebbero
rimanere innocue.
100
UTILITA’ MISURAZIONE RAVVICINATE PSA
Estrema utilità per valutare la risposta alla terapia. Ad esempio, un aumento del PSA dopo una prostatectomia radicale o una radioterapia effettuate per una neoplasia localizzata è indicativo di una recidiva di malattia
localizzata o disseminata.
101
localizzazione immunoistochimica del psa, importanza
può aiutare il patologo nel determinare se una metastasi possa avere un’ origine prostatica
102
terapia k prostata
Si giova di una terapia chirurgica, della radioterapia e della terapia ormonale. Più del 90% dei pazienti trattati si può aspettare una sopravvivenza di almeno 15 anni.
103
TRATTAMENTO PIU’ COMUNE PER LA PATOLOGIA CLINICAMENTE LOCALIZZATA,
prostatectomia radicale
104
PROGNOSI POST OPERATORIA, SU CHE COSA SI BASA,
stadio patologico, lo stato dei margini di resezione e lo score di Gleason.
105
trattamenti alternativi
, I trattamenti alternativi per la malattia localizzata sono la radioterapia esterna, la radioterapia interstiziale, che consiste nel posizionamento di semi radioattivi all”interno della ghiandola prostatica (brachiterapia).
106
RT ESTERNA, IN CHE COSA VIENE UTILIZZATA
La radioterapia
esterna è anche usata nel trattamento di carcinomi troppo estesi per poter essere trattati chirurgicamente.
107
ANDAMENTO CLINICO E RISPOSTA ALLA TERAPIA
alcuni carcinomi rimangono indolenti e si può aspettare anche 10 anni per apprezzare gli effetti benefici della terapia chirurgica o della radioterapia, la sorveglianza attiva è utile negli uomini di età avanzata
o con morbilità significative o anche negli uomini più giovani con ridotti livelli di PSA o con tumori di grado basso.
108
TRATTAMENTO TUMORE MAETASTATICO IN STADIO AVANZATO
Il tumore etastatico, in stadio avanzato, viene trattato mediante deprivazione androgena, ottenuta con orchiectomia o somministrazione di agonisti sintetici de1l'ormone (LHRH). La somministrazione protratta degli agonisti dell’LHRH determina la soppressione dei valori normali di LHRH permettendo una castrazione farmacologica.
109
terapia ormonale
consenta una remissione, a volte i carcinomi sviluppano una resistenza alla terapia ormonale, con conseguente rapida progressione e decesso.
