PROSTATA PATOLOGIA NEOPLASTICA Flashcards
TIPI DI PATOLOGIA NEOPLASTICA PROSTATA
1 Leiomioma,
2 rabdomiosarcoma
3 Leiomiosarcoma,
4 linfomi,
5 melanoma,
6 tumori metastatici
ADENOCARCINMA, EPIDEMIOLOGIA
forma più comune di cancro nell’uomo e comprende il 29% dei tumori riscontrati nel 2007 negli Stati Uniti, 9% di decessi negli Stati Uniti nel 2007.
Tumore più comune negli uomini, dopo tumore al polmone e al colon retto.
- Colpisce soprattutto in età avanzata,
- Neoplasia la cui incidenza negli ultimi 20 aa è aumentata notevolmente
- Raro al di sotto dei 40 aa,
- 85% dei casi coesiste con PIN
- Calo importante della mortalità in 20 aa, grazie ad interventi di screening mirati
- Tumore ora diagnosticato in fasi precoci patologia, precedentemente in stadi avanzati quando ormai aveva metastatizzato
RISCHIO DI CONTRARRE CARCINOMA PROSTATICO
probabilità su sei di avere una diagnosi di carcinoma prostatico.
MORTALITA’
significativa riduzione della mortalità.
- molto più facile che il paziente vada incontro a morte a seguito di comorbidità in corso di adenocarcinoma piuttosto che a causa di adenocarcinoma;
- questo è possibile grazie alla presenza di diverse metodiche diagnostiche (dosaggio del PSA, esplorazione rettale e biopsie) che permettono una facile diagnosi;
ANDAMENTO CLINICO
ampia variabilità di comportamento clinico, dal tumore aggressivo e letale a quello insignificante diagnosticato incidentalmente.
PROGNOSI
neoplasia che generalmente presenta una buona prognosi
INCIDENZA
- Tipica degli uomini sopra i 50 anni.
- negli uomini a rischio elevato (si veda Eziologia e patogenesi) dopo i 40 anni, viene raccomandato uno screening.
- incidenza autoptica di tumore prostatico è elevata: aumenta dal 20% negli uomini di 50 anni a circa il 70% tra i 70 e gli 80 anni.
- variazioni notevoli e differenti tra nazioni e razze diverse in merito all’incidenza della
malattia
FATTORI CORRELATI IN INCIDENZA
- Fattori ereditari e ambientali come evidenziato dall`aumento di incidenza degli immigrati giapponesi negli Stati Uniti, sebbene non comparabile con quella dei nativi americani.
- Occidentalizzazione della dieta asiatica,
- incidenza della neoplasia prostatica in Oriente appare in aumento.
- Non è ancora chiaro se questo sia dovuto a fattori dietetici o a variazioni dello stile di vita.
- età, raro sotto i 40 aa, tuttavia presenti casi di pz giovani in cui tumore appare fortemente aggressivo,
- razza,
- familiarità,
- livelli ormonali, alterazioni ormonali
- Fattori occupazionali
- influenza ambientale abbiano un ruolo determinante, dieta ricca di grassi.
PRODOTTI ALIMENTARI CHE POTREBBERO RIDURRE INCIDENZA
- leucopene trovabile nei pomodori
- selenio, i prodotti derivati della soia
- vitamina D
SINTOMATOLOGIA
non presenta sintomatologia specifica,
- a differenza di altri tumori, il paziente non presenterà un sintomo che indirizza verso la diagnosi;
- molto spesso accade che il paziente si presenti con metastasi e carcinoma della prostata non evidenziato legato all’assenza di sintomatologia specifica.
INFLUENZA ANDROGENI IN CANCRO PROSTATICO
- cellule normali, crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali dipendono dagli androgeni che si legano al recettore dell’androgeno (AR)
- inducono l’espressione dei geni che ne favoriscono crescita e sopravvivenza.
GENE DI PARTICOLARE INTERESSE PER CONTRAZIONE CANCRO PROSTATICO
- gene AR X-correlato contiene una sequenza polimorfica composta da ripetizioni di CAG (che codifica per la glutammina).
ALTRE PATOLOGIE INTERESSATE IN MUTAZIONI CAG
tratto molto lungo di CAG causa un disordine neurodegenerativo, la malattia di Kennedy, caratterizzata da crampi muscolari e debolezza.
LUNGHEZZA SEQUENZE AR E INCIDENZA MALATTIA
- recettori AR con sequenze più corte di poliglutammina hanno una più elevata sensibilità agli androgeni.
- Le sequenze più brevi di poliglutammine sono normalmente identificabili negli africani,
- i caucasici hanno una lunghezza intermedia e gli asiatici più lunga, parallelamente all’incidenza e alla mortalità per cancro prostatico di questi gruppi.
- la lunghezza delle ripetizioni CAG è inversamente proporzionale alla probabilità di sviluppo di cancro prostatico nelle cavie.
FATTO ATTESTANTE IMPORTANZA ANDROGENI NEL MANTENERE LA CRESCITA E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE CANCEROGENE
effetto terapeutico della castrazione o con il trattamento anti-androgeno, che normalmente induce una regressione della malattia. Sfortunatamente, la maggiorparte dei tumori diventa allafine resistente
progressione tumorale
- I tumori progrediscono mediante diversi meccanismi, inclusa l`acquisizione di un’ipersensibilizzazione a bassi livelli di androgeni (ad es. attraverso l’ amplificazione del gene AR);
- mutazioni dell`AR che consentono di essere attivato da ligandi non-androgeni; e altre mutazioni o variazioni epigenetiche che attivano vie di attivazioni diverse che possono anche by-passare la necessità dell’AR.
- Variazioni che portano a un aumento dell”attivazione della via di segnale del PI-3 chinasi/AKT, osservabile frequentemente nei tumori che diventano resistenti alla terapia antiandrogena.
RUOLO DEI POLIMORFISMI EREDITARI NELLO SVILUPPO DEL CANCRO PROSTATICO E FAMILIARITA’
- In confronto ai pazienti senza familiarità, gli uomini con parenti di primo grado affetti da cancro prostatico hanno un rischio due volte maggiore, mentre la probabilità di quelli con due parenti di primo grado affetti è di cinque volte maggiore.
- La familiarità porta inoltre a un precoce sviluppo della neoplasia.
- Gli uomini con mutazioni germinali del soppressore tumorale BRCA2 hanno un rischio 20 volte superiore, ma la maggior parte dei cancri familiari sono secondari alle variazioni in altri loci che conferiscono un minimo rischio di cancro.
NUMERO DI LOCI A RISCHIO PER FAMILIARITA’ CANCRO PROSTATICO,
- Numero di loci a rischio, incluso uno nel locus 8q24 che sembra aumentare
il rischio tra gli afroamericani - numero di geni candidati in queste regioni è coinvolto nell’ immunità, conducendo alla speculazione che l’infiammazione può essere la base per lo sviluppo del cancro prostatico, cosi come dimostrato per altri cancri nell’uomo.
RUOLO DELLE MUTAZIONI SOMATICHE ACQUISITE TUMORE SPECIFICHE E VARIAZIONI EPIGENETICHE
- tipo molto comune di mutazione somatica nel cancro prostatico dà origine al riarrangiamento cromosomiale che giustappone la sequenza codificata di un gene trascrittore della famiglia ETS (più comunemente ERG e ETV1) vicino al promotore androgeno-regolato TMPRSS2.
- riarrangiamenti portano il gene coinvolto ETS sotto controllo del promotore TMPRSS2 e ne determinano l’iperespressione in una condizione androgeno-dipendente. COSA DETERMINA
COSA DETERMINA IPERESPRESSIONE DEI FATTORI DI ESPRESSIONE ETS,
rende più invasive le normali cellule epiteliali prostatiche, probabilmente mediante una upregulation della metalloproteasi.
QUADRO MORFOLOGICO DEI TUMORI CON GENI ETS RIARRANGIATI
quadri morfologici distinti e una differente espressione genica rispetto a quelli senza riarrangiamento di ETS: definiscono una determinata sottoclasse molecolare di cancro prostatico.
- I riarrangiamenti di ETS possono avere anche implicazioni per lo screening prostatico e per la diagnosi precoce così come è possibile determinare il gene di fusione ETS nelle urine usando l’esame PCR.
ALTERAZIONE EPIGENETICA PIU’ FREQUENTE NEL CANCRO DELLA PROSTATA,
- ipermetilazione del gene glutatione S-transferasi (GSTP1) che sottoregola l’espressione dell’enzima GSTPI.
- Il gene GSTP1 è localizzato sul cromosoma I1q13 ed è una parte importante della cascata che previene il danno da un’ampia varietà di carcinogeni
- Altri geni inibiti dalle modificazioni epigenetiche in un gruppo di tumori prostatici includono alcuni geni soppressori come PTEN, RB, p16/ INK4r1,lVILH1,MSH2 e ìd APC
BIOMARCATORI TUMORI DELLA PROSTATA,
- antigene prostatico specifico (PSA, si veda oltre),
- si stanno scoprendo altri geni e proteine che possono servire come biomarcatori
nel tumore della prostata e alcuni hanno una ripercussione diretta nella biologia della malattia. - Tre meritevoli di menzione sono l’EZH-2 (enhancer di zeste-2), l’ot-metilacil-CoA racemasi (AMACR) e la PCA3.
- I tumori della prostata mostrano con una relativa frequenza la perdita dell’E-caderina, una proteina di adesione che è anche sottoregolata nei quadri invasivi di carcinoma dello stomaco e del polmone.
- perdita dell”E-caderina dalle cellule tumorali prostatiche è associata alla espressione di elevati livelli di EZH-2, un repressore di trascrizione che può contribuire alla progressione del carcinoma
- ULTERIORI MUTAZIONI COINVOLTE, 5LAMACR,
un enzima coinvolto nella beta-ossidazione di della catena degli amminoacidi, è sovraregolato selettivamente nel
cancro della prostata e nei suoi precursori rispetto alle prostate normali, come il caso del PCA3, un gene presente sul cromosoma 9q che sembra produrre un RNA regolatorio.
RIASSUNTO PATOGENESI
molteplicità di anomalie, il cancro della prostata (così come altri tumori) è il prodotto di alcune combinazioni critiche di mutazioni somatiche acquisite e variazioni epigenetiche.
LESIONE PRECURSORE CANCRO PROSTATA,
- lesione potenzialmente considerata precursore: la neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN).
- prostate con cancro hanno un’ elevata frequenza e una grande estensione di PIN, spesso in prossimità del tumore.
- Alcuni studi hanno rilevato che molte variazioni molecolari visibili nei casi di cancro sono presenti nella PIN (ad es. i riarrangiamenti interessanti i geni ETS sono riscontrabili in un gruppo di casi), perciò confermano la teoria che la PIN sia un precursore del cancro invasivo.
ANDAMENTO PIN
poco chiaro è se la PIN progredisca inevitabilmente verso il cancro,
se invece a volte rimanga latente o persino regredisca
TIPI DI ADENOCARCINOMA E LOCALIZZAZIONE LESIONE PRIMARIA
- Adenocarcinoma di basso grado
- È possibile che sia una neoplasia originata direttamente in quella zona;
- Adenocarcinoma di alto grado,
- e’ molto probabile che anche il resto della ghiandola prostatica presenti un adenocarcinoma di alto grado e che lo stesso abbia infiltrato anche la zona di transizione.
NUMERO DELLE BIOPSIE A CHE COSA SI ASSOCIA
- studi sulla morfologia,
- Studio comportamento
- necessità di stratificare i pazienti in modo da somministrare, in base alle caratteristiche del tumore, la giusta terapia.
ORIGINE ADENOK
originerebbe dalla PIN, nella zona periferica della ghiandola, e per questo apprezzabile all’esplorazione prostatica digitorettale come un area di aumentata consistenza,
- Meno comunemente può insorgere nella zona di transizione, rara insorgenza nella zona centrale.
prognosi adenok
È una neoplasia che generalmente presenta una buona prognosi: è molto più facile che il paziente vada incontro a morte a seguito di comorbidità in corso di adenocarcinoma piuttosto che a causa di adenocarcinoma; questo è possibile grazie alla presenza di diverse metodiche diagnostiche (dosaggio del PSA, esplorazione rettale e biopsie) che permettono una facile diagnosi; l’adenocarcinoma è d’altra parte insidioso a causa del fatto che non presenta sintomatologia specifica, per cui, a differenza di altri tumori, il paziente non presenterà un sintomo che indirizza verso la diagnosi; molto spesso accade che il paziente si presenti con metastasi e carcinoma della prostata non evidenziato legato all’assenza di sintomatologia specifica.
eziologia e patogenesi adenok
Nel 95% si ha adenocarcinoma ; cause non completamente conosciute, fattori predisponenti l’insorgenza di tale patologia sono ad oggi ancora sconosciuti ma molto probabilmente dipendono da fattori di rischio, fattori endogeni ed esogeni.
FATTORI ENDOGENI storia familiare, ormoni, razza, età
FATTORI ESOGENI dieta, fattori occupazionali e alterazioni ormonali
fattori di rischio
o Fattori ambientali: pazienti che vivevano in zone in cui il carcinoma della prostata aveva un’incidenza piutto-sto bassa e che in seguito si sono trasferiti in zone in cui la stessa patologia risultava essere più frequente, in alcuni casi hanno sviluppato la patologia.
o Età: tende ad aumentare di incidenza in rapporto all’età ed è raro sotto ai 40 anni, tuttavia sono presenti casi di pazienti giovani in cui il tumore appare fortemente aggressivo;
o Familiarità
o Razza afroamericana: individui di colore hanno una probabilità di sviluppare la patologia molto più elevata.
o Dieta
o Fattori occupazionali
o Alterazioni ormonali
DIAGNOSI ADENOK
Si basa su step successivi che vengono effettuati in caso di sospetto diagnostico
1 PSA sierico,
2 esplorazione digitorettale,
3 ecografia prostatica transrettale
4 agobiopsia.
QUANDO VIENE ESEGUITA LA BIOPSIA PROSTATICA
La biopsia prostatica viene eseguita nei casi in cui sia presente
sospetto a seguito dell’esplorazione transrettale o dell’esame ecografico oppure nel caso sia
comunque presente un valore di PSA eccessivamente alto in rapporto all’età del paziente anche in
caso di negatività all’esplorazione rettale e all’ecografia.
Indispensabile per la diagnosi è la biopsia transrettale con ago sottile successiva ad esplorazione rettale e dosaggio del PSA. L’affinarsi delle tecniche diagnostiche ha portato ad un notevole incremento numerico delle biopsie prostatiche nel corso degli anni, ad oggi estremamente numerose, legato in prevalenza ai vari studi sulla morfologia, il comporta-mento e la necessità di stratificare i pazienti in modo da somministrare, in base alle caratteristiche del tumore, la giusta terapia. Dal 2008 al 2016 il numero di inclusioni nella sola AOU di Sassari è aumentata notevolmente con passaggio da un numero di 1385 a circa 8500; sono agobiopsie che vanno controllate con attenzione e valutate, con conseguente notevole incremento del quantitativo di lavoro.
ASPETTO MACROSCOPICO ADENOK
L’adenocarcinoma, in genere, si presenta di consistenza dura e colorito bianco-giallastro; tuttavia risulta essere di dif-ficile o spesso impossibile identificazione, soprattutto se la prostata in analisi presenta ipertrofia prostatica benigna.
- Uni o multi nodulare,
- Al taglio di colorito biancastro giallastro con aspetto compatto rispetto al tessuto circostante, non sempre riconoscibile,
- Consistenza dura e colorito giallo bianco
ASPETTO MICROSCOPIA ADENOK
- Adenocarcinoma acinoso,
- Quadro più frequente,
- Strutture acinari medio piccole, con contorni ovalari circolari nelle fasi iniziali che ben contrastano con le ghiandole normali, contorni molto più complessi ed epitelio spesso pseudostratificato,
- strutture acinari rivestite da singolo strato di cellule a citoplasma anfofilo con grosso nucleo dal nucleolo prominente,
- nelle fasi avanzate tendono ad assumere contorni irregolari e fondersi tra loro. Nel lume degli acini possiamo osservare mucina acida e cristalloidi
ADENOK DELLA PROSTATA, ASPETTI MICROSCOPICI
- Piccoli acini disposti in uno o più patterns
- Architettura e caratteristiche citologiche
- Ingrandimento basso e intermedio
CITOLOGIA ADENOK PROSTATA
- ingrandimento nucleare e nucleoli prominenti
- Ratio nucleo:nucleolo
- Assenza delle cellule dello strato basale ( CKB e p63 )
-Invasione perineurale : maggiore meccanismo di diffusione - ## Invasione vascolare
BIOPSIE IN ZONA DI TRANSIZIONE
non si effettuano biopsie ma TURB; se si riscontra presenza di adenocarcinoma di basso grado questo viene estirpato con questo tipo di intervento
MORFOLOGIA,
A CHE COSA FA RIFERIMENTO CANCRO DELLA PROSTATA
se utilizzata senza qualificazione, fa riferimento alla frequente variante acinare della neoplasia
ORIGINE K PROSTATICO
ln circa il 70% dei casi, il carcinoma prostatico origina dalla porzione periferica, classicamente a localizzazione posteriore, rendendosi spesso palpabile all’esplorazione rettale.
ASPETTO MACROSCOPICO
- Consistenza dura
- Colorito bianco giallastro
