H4.6: Immunotherapie Flashcards
anti-tumor immuunrespons mechanisme
- er komen tumor antigenen vrij (tumor Ag)
- tumor Ag worden herkend door APC’s
- APC’s nemen deze tumor Ag’s op, verwerken ze en presenteren ze aan T-cellen
- door Ag presentatie worden T-cellen actief, m.n. CD8+ (cytotoxische T-cellen)
- CD8+ herkent dan de tumor Ag op tumorcellen en doodt het
anti-tumor immuunrespons
memoraid
welke moleculen spelen een belangrijke rol bij de tumor immuunherkenning?
HLA-moleculen: dit presenteert het tumorantigen op de tumor aan de cytotoxische T-cel
hoe werkt de vernietiging van tumoren door CD8+?
wanneer CD8+ cellen zijn geactiveerd, worden cytotoxische granulen van de CD8+ losgelaten op de tumorcel
o.a. perforine en granzym B worden losgelaten en komen bij in het cytoplasma van de tumorcel, die dan in apoptose gaat
problemen bij immuunrespons tegen kanker
- tumoromgeving is vaak immuun-suppressief
- tumorcellen zijn weinig immunogeen
tumoromgeving is vaak immuun-suppressief
als gevolg van:
- cytokines: o.a. TGF-beta, IL-10
- andere mediatoren: o.a. IDO, adenosine
- immuun-regulerende (=suppressieve) cellen:
= M2 macrofagen
= regulatoire T-cellen (Treg)
= myeloid-derived suppressor cells (MDSC)
tumorcellen zijn weinig immunogeen
- in principe zijn het lichaamseigen cellen
- geselecteerd voor survival
cancer immune editing
= editing van kanker cellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken
cancer immune editing mechanisme
- normaal weefsel wordt blootgesteld aan allerlei carcinogene factoren
- een deel van de cellen kan transformeren
- deze cellen gaan danger signalen uitscheiden
- bv tumor antigenen worden tot expressie gebracht die door het immuunsysteem herkend kunnen worden
- het immuunsysteem zal reageren
- getransformeerde cellen worden vernietigd
- de oorspronkelijke situatie ontstaat weer
maar wat ook kan gebeuren:
7. er ontstaat en equilibrium: de getransformeerde cellen blijven wel aanwezig maar worden onderdrukt door het immuunsysteem
8. getransformeerde cellen muteren verder
9. getransformeerde cellen ontsnappen aan het immuunsysteem
hoe kunnen getransformeerde cellen ontsnappen aan het immuunsysteem?
- de antigenen worden niet meer tot expressie gebracht
- HLA -moleculen op de tumorcellen worden gedownreguleerd
een effectieve T-celrespos tegen kanker heeft … stappen nodig om de kankercel te doden
7
kanker-immuniteitscyclus (!)
- tumorantigenen komen vrij
- dendritische cellen/APC’s kunnen tumorantigenen opnemen, verwerken en verplaatsen naar lymfeklieren
- APC’s met die tumorantigenen worden in lymfen gepresenteerd aan T-cellen
- als er een match is tussen APC en T-cellen, vermeerderen de T-cellen heel erg en worden deze via de bloedbaan getransporteerd naar de juiste plek
- T-cellen treden op de juiste plek uit de bloedbaan en infiltreren in de tumor
- als er dezelfde antigenen worden gevonden in de tumor en gepresenteerd worden door HLA-moleculen, zullen de T-cellen daar op reageren en geactiveerd worden (ook als gevolg van mediatoren die vrijkomen)
- killing of cancer cells
immuuntherapie van kanker definitie
stimuleert immuunsysteem zodat dit op een krachtige wijze de kankercellen kan herkennen en vernietigen
herkenning van antigenen op 2 plekken
1ste plek: lymfeklier: priming met als doel dat T-cellen geactiveerd worden en toenemen
2de plek: tumor
CTLA-4
is oorspronkelijk niet aanwezig op het membraan van de T-cel maar komt daar alleen na activering
heeft een hogere affiniteit voor CD80 en CD86
hierdoor wordt de reactie ook weer geremd; checkpoint-remmer
tumor ag-presentatie in de lymfeklier
in docu. even kijken of je het snapt want nu snap ik het niet. ook nog memoraid van maken
biologicals kunnen aan checkpoint inhibitors binden om ze te blokkeren zodat de immuunrespons niet wordt geremd
tumorcellen kunnen liganden tot expressie brengen die kunnen binden aan een immuun checkpoint…
hierdoor worden T-cellen weer inactief waardoor tumorcellen overleven
priming phase
in lymfeklier:
er bestaan antistoffen die binden aan het CTLA-4 molecuul en daarmee ervoor zorgen dat er geen remming plaatsvindt
effector fase
bij tumor:
PD-1 interactie wordt geblokkeerd waardoor de tumor de T-cel blijft herkennen en deze actief blijft
immunotherapie in de kliniek
- cytokines
- monoclonale antistoffen
- immuun-checkpoint remmers (anti-PD-1, anti-CTLA-4)
- vaccins
- cel- en gentherapie (CAR-T cells)
- oncolytische virustherapie
anti CTLA-4 en PD-(L)1 uitzoeken
ICI in de praktijk
- niet in pilvorm, alleen IV
- hele lange halfwaardetijd
- combinatie (CLTA-4 en PD (L)-1 blokkade)
= soms superieur, soms toxisch
= behandeling gecentreerd - onvoorspelbaar werkzaam
CTLA-4 remming beperkter inzetbaar dan PD-(L)1 remming
tumoragnostische behandeling
je gaat -ongeacht van wat de onderliggende soort van tumor is- zeg je ‘ik maak veel meer gebruik van het proces dat in die tumor is dan of ik nou weet waar die tumor zit’
MSI waar aanwezig?
in heeeeel veel vormen van kanker
het proces is belangrijker dan de specifieke pathologie
MSI is heel gevoelig voor immunotherapie dus tumoren die veel MSI hebben worden dmv immunotherapie behandeld
bijwerkingen immunotherapie
auto-immuun; kan overal bijwerkingen geven, vnl bij organen, huid, slijmvliezen, echt alles
als je een te herftige immuun bijwerking hebt
prednison…… immuunsuppressor !!!
werkzaamheid van ICIs hangt af van
- mutatiefrequentie van tumoren
- tumorinfiltraat van leuko’s
- expressie van PDL-1
- MSI-status
