H3.1: Translocatie t(9;22) bij patiënten met chronische myeloïde leukemie Flashcards
toegenomen aantal leuko’s in bloed is een normale reactie van het lichaam op bv
- infecties
- ontstekingsprocessen
goed weten dat hematopoiese schema welke cellen rijp zijn herkennen
stappen
- bloedprikken voor bloedbeeld bepalen
- morfologisch onderzoek: differentiatie analyse
- verder onderzoek ter bevestiging van de diagnose:
- cytogenetisch onderzoek van beenmergcellen
- moleculair onderzoek voor BCR-ABL fusiegen
bloedplaatjes chronische vs acute leukemie
chronisch zijn er heel veel, acuut ongeveer geen
reactie van een cel op DNA-schade
- aanzetten van DNA herstel-mechanismen
- incorrect DNA schade herstel: cel gaat dood
- incorrect DNA schade hersel/cel gaat niet dood: mutaties gevolgd door transformatie
welke twee typen DNA-schade?
- waarneembaar met microscoop: chromosoom-afwijkingen
- niet waarneembaar met microscoop: punt-mutaties, micro-deleties, micro-inserties etc
karyogram van een pt met CML
- chromosoom 22 is een stuk korter geworden (het philidelphia chromosoom)
- chromosoom 9 is een stukje langer geworden
translocatie t(9;22)
chromosoom 9 en 22 breken beide een stukje af, maar dat stuk verschilt in lengte. hiermee vindt translocatie plaats, waardoor 9 langer is en 22 korter
de breuk vindt altijd plaats bij een bepaald gen
bij 9: ABL
bij 22: BCR
BCR
gen dat op chromosoom 22 ligt
hier vindt de breuk plaats en deze breuk kan op twee verschillende intronen gebeuren.
ABL
gen dat op chromosoom 9 ligt.
hier vindt de breuk plaats en deze breuk vindt altijd plaats op dezelfde intron.
mechanisme van translocatie t(9;22)
- chromosoom 22 breekt op het punt bij BCR en chromosoom 9 breekt op de plek van ABL.
- er vindt translocatie van de afgebroken stukken plaats.
- je krijgt het philadelphia chromossom: het BCR-ABL fusie gen.
- dit wordt gewoon afgeschreven, waardoor je een fusie mRNA krijgt.
- hierdoor ontstaat er een fusie BCR-ABL eiwit
- deze cel gaat delen en krijgt een groeivoordeel tov gezonde cellen en dan krijg je heel veel leukemie cellen.
waar is het BCR-ABL fusie eiwit aanwezig?
in het cytoplasma
wat voor eiwit is BCR-ABL fusie?
enzym
imatinib (=gleevec)
doelgerichte therapie voor CML
wat doet BCR-ABL fusie eiwit?
het fosforyleert andere eiwitten. deze gefosforyleerde eiwitten gaan naar de celkern en zorgen voor een versnelde celdeling in de getransformeerde cel
BCR-ABL fusie eiwit
memoraid
imatinib mechanisme
BCR-ABL heeft als substraat een transcriptiefactor eiwit. deze bevat een tyrosinegroep. om geactiveerd te raken als transcriptiefactor, moet de tyrosine worden gefosforyleerd. in BCR-ABL zit een pocket waar precies ATP in past. BCR-ABL gebruikt dan 1 van de fosfaten van ATP en fosforyleert het substraat. dit substraat wordt actief, verhuist naar de kern en zorgt voor versnelde deling.
imatinib past ook precies in de ATP-pocket. hierdoor geen fosforylering en geen versnelde celdeling
imatinib resistentie
het BCR-ABL fusie-eiwit kan zijn gaan muteren waardoor imatinib niet meer werkt, maar ATP wel.
oplossing imatinib resistentie
andere varianten van imatinib gemaakt:
- dasatinib, nilotibib
CML behandeling
- imatinib (gleevec)
- dasatinib, nilotinib
- stamceltransplantatie
hoe komt chronische leukemie bij acute uit?
BCR-ABL was de eerste mutatie van dat rijtje. als er nog meer mutaties optreden kom je bij de acute fase uit
karyogram van een pt met CML in acute fase
9 en 22 zijn hetzelfde als in de chronische fase, maar er is ook een extra chromosoom 8 en een extra rare chromosoom 17 (maar een stukje)
er zijn iig nog meer mutaties bijgekomen
AML gedraagt zich anders bij elke pt
verschillende prognose op basis van chromosoom afwijkingen
