H3.2: Het ontstaan van chromosomale afwijkingen

Question 1

centromeer

Answer 1

waar 2 chromosoomarmen aan elkaar vast zitten

Question 2

celcyclus

Answer 2

1: G1
2: S
3: G2
4: M

Question 3

G1 fase

Answer 3

cel heeft van elk chromosoom 1 kopie. 1 van je vader, 1 van je moeder

Question 4

S-fase

Answer 4

verdubbeling van het DNA

Question 5

G2 fase

Answer 5

twee zuster chromatiden. je hebt nu dus van elk chromosoom 2 kopieën. in deze fase wordt gecontroleerd of alles netjes is gedaan en het wordt afgewerkt.

Question 6

M-fase

Answer 6

mitose: chromosomen worden verdeeld over 2 dochtercellen

Question 7

mitose

Answer 7

1. profase
2. prometafase
3. metafase
4. anafase
5. telofase
6. cytokinese

Question 8

profase

Answer 8

condenseren van DNA. er onstaan langerzamerhand dus steeds meer structuurtjes in de celkern. de celkern is nog intact en de chromosomen beginnen langzamerhand zichtbaar te worden.

Question 9

prometafase

Answer 9

kernenvelop gaat verloren zodat de chromosomen vrij in het cytoplasma komen te liggen en deze zijn dan ook goed zichtbaar als losse lichaampjes

Question 10

metafase

Answer 10

chromosomen worden in het midden van de cel in een soort disk gebracht in het midden.

Question 11

anafase

Answer 11

chromosomen worden naar twee kanten van de cel getrokken

Question 12

telofase

Answer 12

chromosomen decondenseren en nieuwe kernenveloppen worden gevormd

Question 13

cytokinese

Answer 13

het cytoplasma wordt gescheiden in twee aparte cellen

Question 14

hoe worden de chromosomen uit elkaar getrokken?

Answer 14

door draden van tubuline: micro-tubuli. deze zijn georganiseerd vanuit een centrosoom en ook de centrosoom wordt verdubbeld in de S-fase. ergens tussen de G2 en M fase gaan die centrosomen die naar de twee polen. de tubulinedraden worden vervolgens vastgemaakt aan de chromosomen. elk chromosoom wordt aan twee kanten vastgemaakt (beide polen). daarna trekken de tubulinedraden ze naar de polen.

Question 15

microtubuli

Answer 15

• zijn georganiseerd vanuit een centrosoom
• er zijn ook tubulinedraden die van de ene pool naar de andere gaan. deze zorgen ervoor dat de polen uit elkaar geduwd worden.

Question 16

technieken om chromosomen te zien

Answer 16

• alle chromosomen aankleuren (bv R bandering)
• in situ hybridisatie (FISH)
• chromosomen specifieke probes (FISH)
• spectrale karyotypering (SKY)

Question 17

waartoe kunnen breuken in het DNA leiden?

Answer 17

• translocaties
• deleties
• dicentrische chromosomen (met twee centromeren)
• etc

Question 18

wat gebeurt er met een dicentrische chromoosom?

Answer 18

normaal gesproken hoort een chromosoom via tubuline draden gekoppeld te worden aan de twee centrosomen aan de twee polen. die zitten vast aan het chromosoom bij de centromeer. dat aanhechtingspunt heet kinetochoor. kinetechoor zit aan twee kanten.

bij een dicentrisch chromossom kan het voorkomen dat de ene centromeer naar links getrokken wordt en de andere naar rechts. dan krijg je een soort trekkracht op elk van de chromatiden naar twee kanten. hierdoor zal het chromoosom breken tijdens mitose. hierdoor hou je gebroken chromosomen over in de nieuwe cellen. hierdoor kan in de toekomst ook translocatie optreden.

dicentrische chromosomen zie je alleen snel nadat er breuken verkeerd zijn gerepareerd, maar na een paar celdelingen zijn ze er niet meer

Question 19

kinetochoor

Answer 19

aanhechtingspunt van tubulinedraden op centromeer.

Question 20

numerieke afwijkingen

Answer 20

bv 3 chromoomen 8; trisomie chromosoom 8. als je dan ook ziet dat 9 en 22 afwijkend zijn is het CML die in de acute fase terecht is gekomen.

Question 21

hoe ontstaan numerieke afwijkingen?

Answer 21

in het anafase checkpoint wordt gekeken of de cel wel van de meta naar anafase kan. dus alle chromosomen liggen midden in de cel te wachten op een veilig-signaal.

als er een mutatie is met de anafase checkpoint , kan het zijn dat de chromosoom maar aan 1 van de twee kanten vast zit. als er dan getrokken gaat worden kan het dus gebeuren dat beide zusterchromatiden naar 1 kant worden getrokken. hierdoor heeft de ene dochtercel 3 chromosomen en de ander 1. dit heet non-disjunctie.

Question 22

non-disjunctie

Answer 22

als een chromosoom niet vast zit voordat de uitverdeling begint, dan kan er een chromosoom te veel of te weinig in de dochtercel komen

Question 23

hoe ontdek je numerieke afwijken?

Answer 23

• in het karyogram
• analyse van (CA)n repeats (zie ZO aneuploidie en coloncarcinoma)
• bij NGS: verlies van single nucleotide polymorphisms

Question 24

analyse van (CA)n repeats

Answer 24

je kan kijken of in de tumor het aantal repeats anders is dan elders, en dan weet je welk stuk van een chromossom weg is.

Question 25

bij NGS

Answer 25

verlies van SNPs. je vergelijkt het genoom van je bloed met je tumor. stel in je bloed heb je een chromossom met A en een ander met G. als je in je tumor alelen een G hebt weet je dat je het chromosoom met een A verloren hebt.

Question 26

hoe ontstaat een deletie?

Answer 26

• eerst een dubbelstrengs breuk in het DNA
• dan mitose
• het stukje chromoosom zonder centromeer worden niet goed uitverdeeld omdat de tubulinedraad niet bindt
• er ontstaat een cel die een (stuk) chromoosom mist. er ontstaat een micronucleus om het losse stukje chromosoom heen dat niet in de echte kern is. maar deze is erg instabiel

Question 27

chromothripsis

Answer 27

chromosoom wordt ineens compleet door elkaar gehusseld; chromosomen kunnen in kleine stukjes breken en weer aan elkaar gezet worden. dat kan bij 1 of meerdere chromosomen zijn.

vaak in laat stadium tumoren

Question 28

genamplificatie

Answer 28

het gebied van een bepaald gen op een chromosoom is ineens heel groot geworden. tientallen of honderden kopieën achter elkaar van hetzelfde gen/aantal genen.

amplificatie kun je zien als homogeen kleurende gebieden of ‘dubbel minute’ chromosomen

Question 29

hoe ontstaat zo’n amplificatie?

Answer 29

het hele chromosoom moet precies 1 keer per cyclus verdubbeld worden. replicatie gebeurt vanaf een origin of replication maar als elke origin meer dan 1 keer per S-fase start met verdubbeling, zijn er bepaalde stukken in het genoom met extra kopieën.

Question 30

bijdrage aan tumorigenese

Answer 30

activering van oncogenen door:
=translocatie
=verdubbeling van chromosoom
=genamplificatie
inactivering van tumor suppressor genen door:
=deletie
=verlies van chromosoom

Question 31

telomeren

Answer 31

• 6 nucleotide repeat aan het uiteinde
• deze zorgt ervoor dat het uiteinde als een soort van T-loop weer in zichzelf terugkomt zodat een uiteinde beschermd is tegen allerlei vormen van afbraak en zodat het niet herkend wordt als DNA-breuk.
• zonder de beschermende wrking van telomeren zijn DNA uiteinden zichtbaar voor de cel => dicentrisch chromosoom omdat de telomeren aan elkaar vast gemaakt worden. deze wordt dus uit elkaar getrokken => chromosomale instabiliteit

Question 32

andere rol van telomeren

Answer 32

gedifferentieerde cellen raken bij elke celdeling een klein stukje van een telomeer kwijt door de manier waarop DNA polymerase DNA verdubbelt. totdat je op een gegeven moment bij een lengte aankomt waarbij een systeem begint dat zegt ‘de telomeren worden te kort, stoppen met delen’. op een gegeven moment zijn de telomeren zo kort dat ze niet meer KUNNEN delen. => celdooddie limiet is een goed anti-kanker mechanisme.

Question 33

stamcellen telomeren

Answer 33

stamcellen kunnen wel hun telomeren op lengte houden. telomeren worden bij elke celdeling weer verlengd door het enzym telomerase.

Question 34

tumorcel telomeren

Answer 34

gaat telomerase aanzetten. oneindige doordeling

Question 35

alternatieve telomeerverlenging

Answer 35

• 85-90% van alle tumoren brengt telomerase tot expressie
• waarom niet 100%? => er is ook een andere manier om te blijven doordelen: ALT mechanisme

Question 36

ALT mechanisme

Answer 36

andere manier om telomeren te verlengen

Question 37

telomerase remmer als magic bullet om tumoren te stoppen?

Answer 37

nee. tumorcellen hebben andere mechanismen. ALT of ze kunnen muteren