H3.4: De celcyclus en gevolgen van foutieve celcyclusregulatie in kanker cellen Flashcards
G1-fase
- fysieke groei vd cel
- restrictiepunt: besluit om replicatie te starten
S-fase
duplicatie vd chromosomen
fasen van celcyclus
1: G1
2: S
3: G2
4: M
G2-fase
voorbereiding op celdeling
M-fase
celdeling
interfase
G1, S, G2
er zijn 3 soorten genen betrokken bij de ceclcyclus regulatie
- cyclines
- cycline afhankelijke kinases (CDK’s)
- cycline afhankelijke kinase remmers (CKI’s): remmen activiteit van CDK’s
cycline D activiteit
tijdens G1;
activatie van celcyclus in G1 (na groeisignaal)
cycline E activiteit
overgang van G1 naar, en voortgang van S-fase
cycline A
progressie door S-fase
cycline B
overgang van G2 naar M-fase
cyclines
memoraid
periodieke expressie cyclines
memoraid
wat doen cyclines?
binden aan CDK’s
CDK aanwezigheid
deze zijn constant aanwezig. de activiteit wordt bepaald door de cyclines.
CDK’s
- continu aanwezig
- alleen actief in complex met cyclines (fasering)
- fosforyleren eiwittren nodig voor celcyclus progressie
CDK’s in de cyclus
memoriad !!!!!!!!!!!!!!!!!!
als cycline D aanwezig is,
kan het binden aan CDK4. hierdoor wordt CDK4 geactiveerd en kan het andere eiwitten fosforyleren.
CDK4
cycline D
CDK2
cycline E en A
CDK1
cycline B
CKI’s
cycline dependent kinase inhibitors
- binden aan cycline / CDK complexen
- remmen kinase activiteit en dan blijft de celcyclus staan in de fase waarin hij nu is
wanneer zijn CKI’s aanwezig?
- vnl in G1-fase
- of na signalen van buitencel
- of na DNA-schade
CKIs
memoraid
de CKI van CDK4 en cycline D
p16ink4a
CKI van CDK2 en cycline E
p21
celcyclus checkpoint
momenten in de celcyclus waar wordt gecheckt of alles oké is.
- G1/S checkpunt
- intra S checkpunt
- G2/M checkpunt
- anafase checkpunt
- restrictie-punt
celcyclus “checkpoints”
memoraid!
G1/S checkpoint
het moment dat de cel van de G1 naar S fase moet gaan. voordat de cel dus naar de replicatiefase gaat, wordt gecheckt of er geen DNA-schade is.
intra S checkpoint
wordt gecheckt of tijdens de DNA-replicatie geen fouten zijn ingetreden
G2/M checkpoint
- checken of er DNA-schade is
- checken op replicatie volledig is
anafase checkpoint
- tijdens mitose
- checken of chr0m0s0men goed gerangschikt zijn
restrictie-punt
- in G1
- dan gaat de cel kiezen: wel/niet meer delen? specialiseren?
4 checkpoints en 1 restrictie point
als bij het restrictie-punt is besloten om te delen,
is er geen weg terug en gaat de hele cyclus doorlopen
belangrijkste eiwit bij restrictiepunt
pRB; retinoblastoma
belangrijkste eiwit bij G1/S
p53
belangrijkste eiwit bij intra S
ATM
belangrijkste eiwit bij anafase
BUB1
signaaltransductie voor celdeling
- groeifactor
- groeifactor bindt aan receptor op oppervlakte van de cel
- door de binding aan de receptor wordt een signaal doorgegeven naar de kern
- activatie genen betrokken bij de celdeling
EGF
epidermal growth factor: een groei factor.
- als deze aan celmembraan bindt, wordt er een signaal doorgegeven en 1 vd betrokken eiwitten in die pathway is RAS.
RAS gevolg
geeft het signaal verder door en hierdoor stijgt het niveau van cycline D. deze gaat dan het cycline D/CDK4 complex vormen.
E2F
- transcriptie factor
- reguleert expressie van genen nodig in de S-fase
E2F in inactieve vorm
in een complex met pRB. dus is gebonden en kan dus niet zijn functie doen.
E2F in aanwezigheid van cycline D/CDK4
door CDK4 wordt pRB gehyperfosforyleerd waardoor E2F vrijkomt en actief is en beschikbaar is om aan de promotor te binden van genen waar hij bij hoort
genen waarop E2F invloed heeft
- cycline E => overgang naar S-fase
- p16 (CKI) => remt cycline D/CDK4
restrictiepunt
memoraid!
als in een gezonde normale cel DNA schade wordt opgemerkt…
wordt het niveau van p53 opgehoogd
p53 wordt opgehoogd …
p21 gen (CKI) komt tot expressie
p21 gen komt tot expressie …
cycline E/CDK2 wordt geremd
cycline E/CDK2 wordt geremd …
G1/S arrest!
dus G1/S checkpoint
- DNA-schade wordt opgemerkt door de normale cel
- de normale cel verhoogt de activiteit van het p53 eiwit
- het p53 eiwit zorgt ervoor dat p21 gen (CKI) wordt afgeschreven
- cycline E/CDK2 wordt geremd
- G1/S arrest
bij gemuteerde p53
geen stimulatie van p21 meer, geen remming van cycline E/CDK2, geen remming celcyclus: ==> replicatie beschadigd DNA = mutaties
als ATM (van de intra S checkpoint) defect is …
krijgen pt ataxia telangiectasia (AT)
ataxia telangiectasia (AT)
- autosomaal recessieve overerving
- overgevoelig voor rontgen straling
- kankerpredispositie
- progressieve ataxia
normale cel bij ioniserende straling (dus dubbelstrengs DNA breuken)
ATM kinase fosforyleert CHK2
gefosforyleerde CHK2…
zorgt ervoor dat cycline A/CDK2 complex wordt geinactiveerd.
inactivatie van cycline A/CDK2 complex …
remming van DNA synthese waardoor de dubbelstrengs DNA breuken hersteld kunnen worden dmv homologe recombinatie
dus normale cel wanneer er ioniserende straling dus dubbelstrengs DNA breuken optreden
- ATM kinase wordt actief
- ATM kinase activeert CHK2
- cycline A/CDK2 wordt geinactiveerd
- de DNA synthese wordt geremd
mutant ATM cel
=> radioresistente DNA synthese (RDS) fenotype
nijmegen breuk syndroom (NBS) defecte eiwitten
- Nbs1
- of Rad50
nijmegen breuk syndroom (NBS)
- autosomaal recessieve overerving
- microcefalie
- groeivertraging
- gonadale dysgenesie
- immuun deficiëntie
- stralingsgevoeligheid
- kanker predispositie
Rad50/Nbs1 complex
herkennen en binden aan DNA dubbelstrengs breuken
Rad50/NBS1 functie
vormt een brug tussen gebroken DNA-moleculen
dubbelstrengsbreuk mechanisme
- Rad50/Nbs1 bindt aan dubbelstrengsbreuk gemaakt door straling
- ativeert ATM kinase
- activeert CHK2
- CycA/CDK2 wordt geinactiveerd
- DNA synthese wordt geremd
- DNA schade reparatie
mutant Rad50/Nbs1
RDS fenotype, net als bij ATM mutatie
er zijn 2 eiwitten op de chromosoom die controleren de spanning van chromatiden en microtubuli
- MAD1
- BUB1
defecten in het anafase checkpoint leiden tot …
aneuploidie
G1/S eiwit
p53
intra-S eiwit
ATM
anafase eiwit
BUB1
restrictiepunt eiwit
BUB1
